ISSN 2660-9134 | Febrero 2021 | Volumen 6 | Artículo 4
Clinical scientist at Highlight Therapeutics
Cuando se produce una lesión en tejidos como el músculo cardíaco o el cartílago, normalmente se repara con un tejido fibroso que no tiene la función del tejido original. En el caso de las heridas de la piel cicatrizan de forma similar a otros tejidos. Éstas son reparadas con tejido fibroso que es mas débil que el tejido original y no tiene exactamente la misma funcionalidad. Hay pérdida de los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas. Mientras que la meta de la mayoría de las terapias de curación de heridas es conseguir que las heridas cicatricen más rápido hacia este estado fibroso, ahora con la medicina regenerativa lo que se quiere es llevar el tejido a lo mas parecido a su estructura original y función.
Dra. Helena Escuin Ordinas
My Scientific Journal. Nos ha resultado curioso que el fármaco que usáis en vuestro trabajo publicado en Nature Communications, el vemurafenib, se utiliza en clínica como un anticancerígeno para tratar melanomas, ya que frena el crecimiento de estos tumores. Sin embargo lo acabáis utilizando para propiciar la regeneración de la piel. ¿Como se os ocurrió la idea de probar este fármaco para regeneración de tejidos a pesar de que a primera vista se podría pensar que causaría el efecto contrario? Helena Escuin Ordinas. La idea de probar este fármaco para la regeneración de tejidos surgió cuando el doctor Antoni Ribas observo que algunos pacientes bajo el tratamiento con vemurafenib experimentaban engrosamiento de la piel como efecto secundario. Este fármaco inhibe la acción de la versión mutada de la proteína quinasa BRAFV600E que es parte de la ruta de señalización de las MAP quinasas, encargadas de la proliferación de nuestras células. Basado en esta observación probamos el efecto de este fármaco de forma local, primero in vitro, en las células más predominantes en nuestra epidermis, llamadas queratinocitos. En estas células, el fármaco ayuda a la proliferación de forma local, activando la proteína quinasa BRAF.MSCJ. Con respecto a star PEG-PPS, el polímero que utilizáis en vuestro trabajo publicado en Journal of Controled Release, parece tener unas propiedades muy interesantes, que solventan muchos de los problemas que pueden presentar otro tipo de polímeros. Podrías explicar a nuestros lectores cuáles son esas características que lo convierten en un polímero tan especial? ¿Como se consigue encontrar/diseñar (y luego sintetizar) un polímero que cumpla todas las características que se requieren para un uso óptimo en cicatrización? HEO. Lo que hace especial a este PEG-PPS es su estructura diseñada en forma de estrella y sus partes hidrofóbicas e hidrofílicas en cada cadena. Esto es lo que hace que el hidrogel sea estable y permita una buena solubilidad cuando se mezcla con el fármaco. El diseño fue llevado a cabo por nuestros colaboradores, el grupo de ingenieros liderado por la Dr. Tatiana Segura. Basado en el conocimiento de las características físicas y químicas del polímero, entendiendo cuales son los elementos necesarios para construir la plataforma, y a partir de ahí seleccionar el mejor polímero, y modificar según la respuesta. Mi colaboradora en el proyecto, y segunda autora en nuestro artículo publicado en Nature Communications, Dr. Sandy Li, fue la mayor involucrada en el diseño de estos polímeros. Hay muchos candidatos que aun no han sido testados y que potencialmente podrían ser mejores que el nuestro, pero el star PEG-PPS cumple los requerimientos y obtuvimos datos muy prometedores con este diseño especifico.
MSCJ. Una de las cosas que me ha llamado la atención de vuestro trabajo más reciente ha sido que el propio scaffold ya produce una mejora en la recuperación del tejido, incluso sin el uso del fármaco, y que esto tiene que ver, entre otras cosas, con la disminución de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y una menor presencia de células inmunitarias. ¿Podrías darnos las claves para explicar este efecto que observasteis? ¿Y por qué es beneficioso que se produzca una disminución de la respuesta inmune y la inflamación para la correcta regeneración del tejido? HEO. Sabemos que manteniendo las heridas cubiertas y protegidas por una cubierta humectante (“moist wound healing” o cicatrización húmeda de heridas) se promueve la aceleración de la curación de estas, frente a las heridas mantenidas en un ambiente seco donde se promueve la formación de la costra (“dry wound healing” o cicatrización seca de heridas). La presencia de los hidrogeles como el PEG-PPS permite que la cicatrización de la herida ocurra en un ambiente húmedo acelerando y optimizando así su curación.
Dra. Helena Escuin Ordinas
Con respecto a la reducción de las ROS y la inflamación, esencialmente la porción PPS (poly-propylene sulfide) del polímero actúa como un supresor de las especies reactivas de oxigeno (ROS) en heridas inflamadas, ayudando así a una reducción en las ROS y número de neutrófilos que expresan Ly6G y que son reclutados en la herida, reduciendo así la inflamación y ayudando a una mejor curación de la herida.
MSCJ. Quizá una pregunta inevitable si pensamos en la administración del polímero con el fármaco para la regeneración de la piel es qué ocurre con el polímero una vez que ha hecho su función en la reparación de la herida, ¿es éste degradado por el propio organismo? HEO. El polímero es eventualmente degradado ya que es biocompatible. La mayoría de polímeros que son incorporados en heridas acaban siendo degradados por proteasas y células del sistema inmune como los macrófagos que se encuentran dentro del tejido. No causa ninguna “respuesta a cuerpo extraño ya que se degrada muy fácilmente.MSCJ. Muchísimas gracias Helena por habernos proporcionado esta valiosa información acerca de tu línea de trabajo, enhorabuena por estos resultados tan prometedores. Simplemente preguntarte para terminar cómo llegaste a tu actual laboratorio y cómo ha sido tu experiencia como investigadora en el extranjero, para que nuestros lectores más jóvenes conozcan de primera mano tu historia. HEO. Un placer poder aportar mi granito de arena. Yo llegue a UCLA en el año 2009, justo después de acabar mi doctorado en Escocia, en la Universidad de St. Andrews. Mi doctorado estuvo muy focalizado en el campo de biología molecular, pero yo tenia claro que quería redirigir mi investigación al cáncer y en un campo más translacional. El laboratorio del Dr. Ribas cumplía estas características. He estado 11 años en UCLA en un laboratorio magnifico donde hemos podido llevar estudios preclínicos a clínica e incluso aprender mucho de otros campos como el de la medicina regenerativa a través de este proyecto publicado en Nature Communications. Mi experiencia en el extranjero ha sido muy buena y la recomiendo a todos los investigadores españoles. UCLA tiene muchísimos recursos de investigación y colaboración con otros grupos formidables. Actualmente estoy en España y me he incorporado a la empresa de inmunoterapia Highlight Therapeutics, donde estamos colaborando tanto con compañías grandes como Merck, como entidades académicas como UCLA, en el avance de tratamientos contra el cáncer.Referencias
- Suwei Zhu, Shuoran Li, Helena Escuin-Ordinas, Robert Dimatteo, Weixian Xi, Antoni Ribas, and Tatiana Segura (2018). Accelerated wound healing by injectable star poly(ethylene)-b- poly(propylene sulfide) scaffolds loaded with poorly water- soluble drugs. J. Control Release, 282: 156–165. DOI:10.1016/j.jconrel.2018.05.006.
- Helena Escuin-Ordinas, Shuoran Li, Michael W. Xie, (...), Tatiana Segura & Antoni Ribas (2016). Cutaneous wound healing through paradoxical MAPK activation by BRAF inhibitors. Nature Communications, 7:12348. DOI: 10.1038/ncomms12348.
- Helena Escuin-Ordinas, Shuoran Li, Michael W. Xie, (...), Tatiana Segura & Antoni Ribas (2016). Cutaneous wound healing through paradoxical MAPK activation by BRAF inhibitors. Nature Communications, 7:12348. DOI: 10.1038/ncomms12348.
Documentación y entrevista
Entrevistador: Jesús Pérez García para My Scientific Journal 08/02/2021
Jesús Pérez GarcíaRedactor My Scientific Journal
Bioinformatics scientist
