ISSN 2660-9134 | Febrero 2021 | Volumen 6 | Artículo 6
La metástasis se compone de una serie de eventos dinámicos y puede considerarse como el producto final de un proceso biomecánico-químico de varias etapas, en el que las células tumorales circulantes (CTC) se diseminan a órganos distantes y se alojan en un nuevo nicho pre-metastásico. Este proceso reducirá en gran medida la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer y generará resistencia a múltiples tipos de terapias, siendo la causa principal de muerte relacionada con cáncer.
La cascada de eventos que conducen al desarrollo de la metástasis se denomina cascada metastásica y, no sólo depende de las alteraciones genéticas y epigenéticas de las CTC, sino que también intervienen las células del microambiente tumoral que contribuyen y están involucradas en la progresión del tumor.
Las células tumorales interactúan con el microambiente para su propio beneficio mediante múltiples procesos en los que intervienen las microvesículas imprescindibles para la comunicación celular, denominadas exosomas. Los exosomas contienen información imprescindible como, por ejemplo: proteínas, ADN, ARN, microRNA, etc, que son clave para preparar el nicho premetastásico y para la implementación de las CTC. Los aspectos biológicos y bioquímicos que producen proceso de la cascada metastásica han sido bien estudiados. Sin embargo, los parámetros biomecánicos no se han estudiados en profundidad, y surge la duda de si los fluidos corporales podrían intervenir tanto en la formación de metástasis, como en la colonización de los órganos distantes y en la diseminación sistémica dentro del organismo.
Las CTC y los factores asociados explotan varios sistemas de fluidos corporales, que proporcionan una ruta de transporte natural. Estos fluidos biológicos como la sangre, la linfa y el líquido intersticial juegan un rol importante en el desarrollo de la cascada metastásica, ya que las CTC utilizan principalmente la sangre y la linfa para diseminarse dentro del cuerpo formando metástasis distantes del tumor primario. Como se ha mencionado anteriormente, las células que intervienen en la formación de la metástasis utilizan múltiples sistemas de fluidos corporales para diseminarse por el cuerpo. Estos fluidos participan no sólo en el transporte de las CTC, sino también en el transporte de los factores que secretan estas propias células en las que intervienen aquellas fuerzas de los propios fluidos en la cascada metastásica.
La mecánica del flujo normal de los sistemas circulatorio sanguíneo y linfático puede utilizarse para mejorar la eficiencia del tránsito de las CTC, también para mejorar la eficacia de la infiltración de CTC y además favorece la siembra del nicho pre-metástasis del tumor primario. Por lo tanto, las propiedades hemodinámicas y la arquitectura vascular controlan la formación de los propios nichos pre-metastásicos y determinan el potencial de metástasis de las CTC.
Los investigadores de articulo científico “Gautier Follain, Paul Timpson, Jacky G. Goetz. et al, 2019” revisaron los mecanismos de las CTC y los factores relacionados con el tumor que utilizan los fluidos corporales para el correcto desarrollo de la formación de la metástasis y la cascada metastásica causada por estos fluidos. Han ayudado a demostrar que las propiedades del flujo de estos fluidos biológicos tienen una gran intervención en el riesgo de desarrollo de metástasis. Además, la velocidad del flujo circulatorio, el tamaño de los vasos sanguíneos y el esfuerzo cortante pueden afectar a la tasa de supervivencia de estas CTC.
La cascada de eventos que conducen al desarrollo de la metástasis se denomina cascada metastásica y, no sólo depende de las alteraciones genéticas y epigenéticas de las CTC, sino que también intervienen las células del microambiente tumoral que contribuyen y están involucradas en la progresión del tumor.
Las células tumorales interactúan con el microambiente para su propio beneficio mediante múltiples procesos en los que intervienen las microvesículas imprescindibles para la comunicación celular, denominadas exosomas. Los exosomas contienen información imprescindible como, por ejemplo: proteínas, ADN, ARN, microRNA, etc, que son clave para preparar el nicho premetastásico y para la implementación de las CTC. Los aspectos biológicos y bioquímicos que producen proceso de la cascada metastásica han sido bien estudiados. Sin embargo, los parámetros biomecánicos no se han estudiados en profundidad, y surge la duda de si los fluidos corporales podrían intervenir tanto en la formación de metástasis, como en la colonización de los órganos distantes y en la diseminación sistémica dentro del organismo.
Las CTC y los factores asociados explotan varios sistemas de fluidos corporales, que proporcionan una ruta de transporte natural. Estos fluidos biológicos como la sangre, la linfa y el líquido intersticial juegan un rol importante en el desarrollo de la cascada metastásica, ya que las CTC utilizan principalmente la sangre y la linfa para diseminarse dentro del cuerpo formando metástasis distantes del tumor primario. Como se ha mencionado anteriormente, las células que intervienen en la formación de la metástasis utilizan múltiples sistemas de fluidos corporales para diseminarse por el cuerpo. Estos fluidos participan no sólo en el transporte de las CTC, sino también en el transporte de los factores que secretan estas propias células en las que intervienen aquellas fuerzas de los propios fluidos en la cascada metastásica.
La mecánica del flujo normal de los sistemas circulatorio sanguíneo y linfático puede utilizarse para mejorar la eficiencia del tránsito de las CTC, también para mejorar la eficacia de la infiltración de CTC y además favorece la siembra del nicho pre-metástasis del tumor primario. Por lo tanto, las propiedades hemodinámicas y la arquitectura vascular controlan la formación de los propios nichos pre-metastásicos y determinan el potencial de metástasis de las CTC.
Los investigadores de articulo científico “Gautier Follain, Paul Timpson, Jacky G. Goetz. et al, 2019” revisaron los mecanismos de las CTC y los factores relacionados con el tumor que utilizan los fluidos corporales para el correcto desarrollo de la formación de la metástasis y la cascada metastásica causada por estos fluidos. Han ayudado a demostrar que las propiedades del flujo de estos fluidos biológicos tienen una gran intervención en el riesgo de desarrollo de metástasis. Además, la velocidad del flujo circulatorio, el tamaño de los vasos sanguíneos y el esfuerzo cortante pueden afectar a la tasa de supervivencia de estas CTC.
Los investigadores llevan años estudiando estos mecanismos y han desarrollado un modelo de embrión de pez cebra para estudiar in vivo y a tiempo real el desplazamiento de las células mediante fluorescencia y al microscopio gracias a su transparencia corporal. También estudiaron la relación que hay entre las propiedades del flujo sanguíneo y la formación y el desarrollo de la metástasis, y como estas propiedades pueden beneficiar al desarrollo de esta. Esto último permitió calcular con precisión las características
del flujo corporal, como la velocidad y la presión ejercida a estas células y correlacionar los datos obtenidos con el desarrollo de la formación y mantenimiento de la metástasis. Demostraron que las CTC utilizan los fluidos biológicos para diseminarse dentro del cuerpo y formar metástasis en regiones lejanas al tumor primario. Algunas de estas CTC acceden directamente al torrente sanguíneo y otras escapan del tumor a través del líquido intersticial o linfa para luego colonizar los ganglios linfáticos antes de entrar al torrente sanguíneo.
Formación de metástasis a partir de diferentes zonas de la vasculatura según la velocidad del flujo
El equipo de investigación observó que las CTC circulan rápidamente y sin detenerse en las arterias grandes. Sin embargo, el flujo sanguíneo se ralentiza cuando el diámetro arterial se estrecha y la red sanguínea se ramifica, dándole la oportunidad a las CTC de adherirse a la pared del vaso y pasar a través de ellas, mediante un fenómeno conocido como extravasación, imprescindible para colonizar otros tejidos. Por lo tanto, la desaceleración del flujo sanguíneo en el sitio donde las arterias se ramifican les confiere a las CTC la oportunidad de adherirse y pasar a través de la pared del vaso, para luego colonizar otros órganos distintos al lugar de origen. Identificaron, además, ciertos “hot spot” de extravasación de las CTC, que se correlacionan con gran exactitud con los sitios metastásicos más comunes en los humanos; cerebro, pulmón y hígado, donde la red sanguínea está formada por muchos y pequeños capilares.
La formación de metástasis estaba precedida por la liberación de vesículas extracelulares derivadas del tumor, en concreto de exosomas. Gracias al modelo animal del pez cebra se descubrió que el comportamiento de las vesículas en sangre también depende de la fuerza del flujo sanguíneo
Por otro lado, los investigadores correlacionaron la fuerza del flujo con la acción de dos proteínas ubicadas en la superficie tumoral y observaron que solo pueden actuar cuando el flujo sanguíneo era más lento. La primera de estas proteínas es CD44, que es imprescindible para adherirse a la pared del vaso sanguíneo. Por otro lado, la otra proteína es la integrina α5ß1 permite que la CTC se detenga y atraviesa la pared de los vasos para que salga de la circulación sanguínea a diferentes órganos. Se observó en el pez cebra que la ausencia de la integrina α5ß1 hace que se el crecimiento metastásico sea mucho menor.
Por todo lo mencionado anteriormente, ¿Los fluidos corporales intervienen en la formación de metástasis? La respuesta es afirmativa, podríamos confirmar que los fluidos corporales podrían intervenir en la formación de metástasis. Esto supone un nuevo avance en la compresión de la naturaleza de las CTC y el desarrollo de la metástasis, proporcionando una nueva estrategia de opción terapéutica.
En resumen, esta investigación muestra que se podría prevenir el desarrollo de la metástasis, no solamente centrándonos en las propiedades biológicas del tumor o del microambiente tumoral, sino también teniendo en cuenta el rol de los fluidos biológicos, haciendo que las CTC se detengan o no se adhieran al vaso para reducir el riesgo de metástasis.
Por otro lado, los investigadores correlacionaron la fuerza del flujo con la acción de dos proteínas ubicadas en la superficie tumoral y observaron que solo pueden actuar cuando el flujo sanguíneo era más lento. La primera de estas proteínas es CD44, que es imprescindible para adherirse a la pared del vaso sanguíneo. Por otro lado, la otra proteína es la integrina α5ß1 permite que la CTC se detenga y atraviesa la pared de los vasos para que salga de la circulación sanguínea a diferentes órganos. Se observó en el pez cebra que la ausencia de la integrina α5ß1 hace que se el crecimiento metastásico sea mucho menor.
Por todo lo mencionado anteriormente, ¿Los fluidos corporales intervienen en la formación de metástasis? La respuesta es afirmativa, podríamos confirmar que los fluidos corporales podrían intervenir en la formación de metástasis. Esto supone un nuevo avance en la compresión de la naturaleza de las CTC y el desarrollo de la metástasis, proporcionando una nueva estrategia de opción terapéutica.
En resumen, esta investigación muestra que se podría prevenir el desarrollo de la metástasis, no solamente centrándonos en las propiedades biológicas del tumor o del microambiente tumoral, sino también teniendo en cuenta el rol de los fluidos biológicos, haciendo que las CTC se detengan o no se adhieran al vaso para reducir el riesgo de metástasis.
REFERENCIAS
Follain, G., Herrmann, D., Harlepp, S. et al. Fluids and their mechanics in tumour transit: shaping metastasis. Nat Rev Cancer 20, 107–124 (2020). https://doi.org/10.1038/s41568-019-0221-x.
Documentación
Autor: David Rubio Mangas para My Scientific Journal 08/02/2020
David Rubio MangasRedactor My Scientific Journal
Personal Investigador en Formación (PhD) en NIMGenetics - Instituto de Investigación Sanitaria FJD | Biopsia Líquida | Secuenciación Masiva