El hígado puede desarrollar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) por diferentes estímulos ambientales y/o genéticos que aumentan la síntesis de lípidos (lipogénesis), mientras que disminuyen su degradación y oxidación, y producen resistencia a insulina. En este contexto, molecularmente aumenta la expresión de JNK y p38 γ/δ, y disminuye la de p38 α/β. En la línea mieloide, la expresión de JNK y p38 conduce a una mayor inflamación promoviendo el progreso a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que puede progresar a fibrosis avanzada y carcinoma hepatocelular. Finalmente, JNK1 y p38γ inducen carcinoma hepatocelular mientras que p38α lo bloquea.
ISSN 2660-9134 | Abril 2021 | Volumen 8 | Artículo nº 2
El hígado es el principal órgano responsable de la regulación del metabolismo, siendo éste la cualidad (-ismo) de poder cambiar (metabole-) sustancias químicas. Estas reacciones pueden ser de dos tipos: catabólicas si liberan energía, o anabólicas si utilizan energía sintetizando nuevas moléculas. Por tanto, el hígado se encarga de controlar la homeostasis energética de todo el organismo. En estado postprandial, el hígado impulsa las reacciones anabólicas y comienza la síntesis de glucógeno y de lípidos (lipogénesis). En cambio, durante el ayuno, el ambiente se torna catabólico y se potencia la producción de glucosa y la degradación de ácidos grasos para producir energía.
Sin embargo, esta homeostasis se puede ver alterada por causas genéticas y/o ambientales (dieta alta en grasa y/o en fructosa, obesidad, efectos adversos de medicamentos…). Este conjunto de factores puede desencadenar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la principal causa de disfunción hepática en EE.UU. y Europa. Durante la EHGNA, aumenta la síntesis de lípidos y el flujo de ácidos grasos al hígado, mientras que su degradación disminuye. La causa mayoritaria es la resistencia a insulina, la falta de respuesta a esta hormona. Esto provoca la acumulación de depósitos intrahepáticos de grasa, denominado esteatosis hepática.
En el 20-30% de los pacientes, la EHGNA progresa a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que puede progresar a fibrosis avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Además, esta enfermedad está asociada con patologías conocidas como síndrome metabólico, que comprende la aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y la hiperlipidemia. La prevalencia de estas patologías aumenta cada año aunque los mecanismos moleculares siguen siendo poco conocidos.
Dentro de estas rutas moleculares, muchos artículos sitúan a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) en el epicentro de la correcta regulación del metabolismo. Hay tres grupos principales: quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2), quinasas N-terminales c-Jun (JNK1/2/3) y p38 MAPK (p38α/β/γ/δ), siendo estas dos últimas proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK).
Acerca de la función de JNK en el hígado y en el desarrollo de la EHGNA, muchos investigadores han seguido diferentes aproximaciones y modelos de estudio. En primer lugar, se estudió su activación, comprobándose que ésta ocurría en respuesta a estímulos como azúcares y lípidos, sobre todo, en respuesta a la obesidad. Estos modelos concurrían con el desarrollo de esteatosis, además de altos niveles de insulina. De hecho, uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de EHGNA es la resistencia a la insulina. En esta patología se ha demostrado el papel directo de JNK1, ya que fosforila e inhibe el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1). Además, JNK1 tiene efectos directos sobre la síntesis y degradación de lípidos. Todas estas implicaciones acaban desencadenando la lipoapoptosis, la muerte de hepatocitos en el contexto de EHGNA por la toxicidad de los mismos, siendo crucial en el desarrollo y progresión de EHGNA y EHNA.
Respecto a las p38, su relación con la esteatosis ha sido menos estudiada. Aun así, hay mucha controversia respecto a la función de p38α/β, en gran parte por las diferentes aproximaciones llevadas a cabo. De hecho, una de las principales limitaciones es que la eliminación de p38α/β podría conllevar la activación de otros miembros de la familia. Sin embargo, parece existir un consenso acerca del papel de estas isoformas en la disminución de la lipogénesis en el hígado. Por otro lado, las p38γ/δ se encuentran sobreexpresadas en biopsias de hígado de individuos y ratones obesos con o sin EHGNA. De hecho, se ha demostrado cómo la microbiota puede activar a la p38γ promoviendo la resistencia a la insulina. Asimismo, p38γ/δ podrían influir en el desarrollo de la esteatosis inhibiendo la autofagia necesaria en la eliminación de gotas lipídicas.
Tanto JNK como los miembros de la familia de p38 son, por tanto, proteínas cruciales en el desarrollo del EHGNA. Su importancia no radica únicamente en su función en los hepatocitos, sino también en células inmunes innatas y adaptativas. En la obesidad, los hepatocitos dañados inducen respuestas inmunitarias que promueven la inflamación. Esta señalización es, en parte, mediada por JNK y p38 que desencadenan la secreción de citocinas y quimioquinas reclutando a monocitos, neutrófilos y linfocitos. Así, se ha estudiado cómo JNK en las células mieloides promueve el desarrollo de hepatitis fulminante y regula la inflamación hepática. Asimismo, p38α/β en los macrófagos promueven la polarización proinflamatoria, lo que conduce a la acumulación de lípidos en los hepatocitos desencadenando esteatosis; y p38γ/δ en la línea mieloide promueven la infiltración de neutrófilos en el hígado, cruciales para el desarrollo de la EHGNA.
Esta inflamación y daño en los hepatocitos provocan la progresión de la EHGNA a la EHNA, cuya principal característica es la fibrosis. A su vez, la fibrosis es el principal factor predictivo de mortalidad por esta patología debido a su evolución a cirrosis (cicatrización fibrótica) y carcinoma hepatocelular. Los principales efectores de la fibrosis son las células estrelladas hepáticas y sus células derivadas, los miofibroblastos. En ambos tipos de células JNK juega un papel crucial, estando fuertemente activada en hígados fibróticos. Concretamente, participa en la migración y activación de las células estrelladas, así como mediando la inflamación crónica y la respuesta fibrogénica.
Sin embargo, esta homeostasis se puede ver alterada por causas genéticas y/o ambientales (dieta alta en grasa y/o en fructosa, obesidad, efectos adversos de medicamentos…). Este conjunto de factores puede desencadenar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la principal causa de disfunción hepática en EE.UU. y Europa. Durante la EHGNA, aumenta la síntesis de lípidos y el flujo de ácidos grasos al hígado, mientras que su degradación disminuye. La causa mayoritaria es la resistencia a insulina, la falta de respuesta a esta hormona. Esto provoca la acumulación de depósitos intrahepáticos de grasa, denominado esteatosis hepática.
En el 20-30% de los pacientes, la EHGNA progresa a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que puede progresar a fibrosis avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Además, esta enfermedad está asociada con patologías conocidas como síndrome metabólico, que comprende la aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y la hiperlipidemia. La prevalencia de estas patologías aumenta cada año aunque los mecanismos moleculares siguen siendo poco conocidos.
Dentro de estas rutas moleculares, muchos artículos sitúan a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) en el epicentro de la correcta regulación del metabolismo. Hay tres grupos principales: quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2), quinasas N-terminales c-Jun (JNK1/2/3) y p38 MAPK (p38α/β/γ/δ), siendo estas dos últimas proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK).
Acerca de la función de JNK en el hígado y en el desarrollo de la EHGNA, muchos investigadores han seguido diferentes aproximaciones y modelos de estudio. En primer lugar, se estudió su activación, comprobándose que ésta ocurría en respuesta a estímulos como azúcares y lípidos, sobre todo, en respuesta a la obesidad. Estos modelos concurrían con el desarrollo de esteatosis, además de altos niveles de insulina. De hecho, uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de EHGNA es la resistencia a la insulina. En esta patología se ha demostrado el papel directo de JNK1, ya que fosforila e inhibe el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1). Además, JNK1 tiene efectos directos sobre la síntesis y degradación de lípidos. Todas estas implicaciones acaban desencadenando la lipoapoptosis, la muerte de hepatocitos en el contexto de EHGNA por la toxicidad de los mismos, siendo crucial en el desarrollo y progresión de EHGNA y EHNA.
Respecto a las p38, su relación con la esteatosis ha sido menos estudiada. Aun así, hay mucha controversia respecto a la función de p38α/β, en gran parte por las diferentes aproximaciones llevadas a cabo. De hecho, una de las principales limitaciones es que la eliminación de p38α/β podría conllevar la activación de otros miembros de la familia. Sin embargo, parece existir un consenso acerca del papel de estas isoformas en la disminución de la lipogénesis en el hígado. Por otro lado, las p38γ/δ se encuentran sobreexpresadas en biopsias de hígado de individuos y ratones obesos con o sin EHGNA. De hecho, se ha demostrado cómo la microbiota puede activar a la p38γ promoviendo la resistencia a la insulina. Asimismo, p38γ/δ podrían influir en el desarrollo de la esteatosis inhibiendo la autofagia necesaria en la eliminación de gotas lipídicas.
Tanto JNK como los miembros de la familia de p38 son, por tanto, proteínas cruciales en el desarrollo del EHGNA. Su importancia no radica únicamente en su función en los hepatocitos, sino también en células inmunes innatas y adaptativas. En la obesidad, los hepatocitos dañados inducen respuestas inmunitarias que promueven la inflamación. Esta señalización es, en parte, mediada por JNK y p38 que desencadenan la secreción de citocinas y quimioquinas reclutando a monocitos, neutrófilos y linfocitos. Así, se ha estudiado cómo JNK en las células mieloides promueve el desarrollo de hepatitis fulminante y regula la inflamación hepática. Asimismo, p38α/β en los macrófagos promueven la polarización proinflamatoria, lo que conduce a la acumulación de lípidos en los hepatocitos desencadenando esteatosis; y p38γ/δ en la línea mieloide promueven la infiltración de neutrófilos en el hígado, cruciales para el desarrollo de la EHGNA.
Esta inflamación y daño en los hepatocitos provocan la progresión de la EHGNA a la EHNA, cuya principal característica es la fibrosis. A su vez, la fibrosis es el principal factor predictivo de mortalidad por esta patología debido a su evolución a cirrosis (cicatrización fibrótica) y carcinoma hepatocelular. Los principales efectores de la fibrosis son las células estrelladas hepáticas y sus células derivadas, los miofibroblastos. En ambos tipos de células JNK juega un papel crucial, estando fuertemente activada en hígados fibróticos. Concretamente, participa en la migración y activación de las células estrelladas, así como mediando la inflamación crónica y la respuesta fibrogénica.
Finalmente, la EHNA puede conllevar el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Cómo ya se ha discutido, las quinasas de estrés están implicadas en todos los aspectos de la biología del cáncer, incluida la inflamación, la proliferación, la diferenciación y la migración. De esta forma, se ha estudiado en profundidad la función de JNK1 en la inducción del hepatocarcinoma. Es curioso, por otro lado, cómo la inhibición de JNK1/2 altera la producción de ácidos biliares, lo que conduce al colangiocarcinoma hepático.
De forma contraria, la p38α hepática se describió por primera vez como un supresor de los efectos oncogénicos de H-Ras, protegiendo contra el hepatocarcinoma. Destacan los efectos antitumorales para p38α dependientes de la fosforilación de la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (Rb), bloqueando su inactivación y retrasando así la progresión del ciclo celular. Sin embargo, p38γ inactiva Rb iniciando la entrada en el ciclo celular, induciendo la proliferación.
Como conclusiones, JNK en el hígado desencadena la esteatosis y la resistencia a la insulina en la EHGNA, así como se le supone a la p38γ/δ. En cambio, la expresión hepática de p38α/β disminuye la lipogénesis. Durante la esteatosis aumenta la inflamación y p38α/β en los macrófagos favorece la polarización proinflamatoria, mientras que p38γ/δ contribuye a la migración de neutrófilos. El avance de la enfermedad finaliza con el desarrollo del carcinoma hepatocelular que es inducido por JNK1 y p38γ, mientras que p38α lo bloquea.
De forma contraria, la p38α hepática se describió por primera vez como un supresor de los efectos oncogénicos de H-Ras, protegiendo contra el hepatocarcinoma. Destacan los efectos antitumorales para p38α dependientes de la fosforilación de la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (Rb), bloqueando su inactivación y retrasando así la progresión del ciclo celular. Sin embargo, p38γ inactiva Rb iniciando la entrada en el ciclo celular, induciendo la proliferación.
Como conclusiones, JNK en el hígado desencadena la esteatosis y la resistencia a la insulina en la EHGNA, así como se le supone a la p38γ/δ. En cambio, la expresión hepática de p38α/β disminuye la lipogénesis. Durante la esteatosis aumenta la inflamación y p38α/β en los macrófagos favorece la polarización proinflamatoria, mientras que p38γ/δ contribuye a la migración de neutrófilos. El avance de la enfermedad finaliza con el desarrollo del carcinoma hepatocelular que es inducido por JNK1 y p38γ, mientras que p38α lo bloquea.
En resumen, las SAPKs causan cambios metabólicos asociados con la obesidad y enfermedades relacionadas, convirtiéndose en dianas potenciales en el contexto del síndrome metabólico, la esteatohepatitis y el cáncer de hígado. Las estrategias terapéuticas basadas en SAPKs como dianas se centran principalmente en el desarrollo de inhibidores pero, hasta la fecha, no han avanzado dentro de los ensayos clínicos para el tratamiento de EHGNA, EHNA y carcinoma hepatocelular, debido a su no especificidad y efectos secundarios. En un futuro se espera descifrar las interacciones entre las isoformas, su regulación y sus sustratos específicos de tipo celular. Con ello se espera poder definir su contribución a la esteatosis hepática y al carcinoma hepatocelular para desarrollar tratamientos efectivos.
REFERENCIAS
Cicuéndez B, Ruiz-Garrido I, Mora A, Sabio G. Stress kinases in the development of liver steatosis and hepatocellular carcinoma. Mol Metab. 2021 Feb 13:101190. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101190. Epub ahead of print. PMID: 33588102.
Documentación
Autora: Beatriz Cicuéndez para My Scientific Journal 08/04/2020
Beatriz CicuéndezRedactora My Scientific
Investigadora predoctoral del CNIC