Identificación de levaduras indígenas mediante AFLP

Reseña de tesis doctoral: Ignacio Baselga Carretero

"En España el origen del vino no está tan claro. Algunos historiadores atribuyen su importación a los Tartessos (sur de España) en torno al año 2200 a.C., mientras que otros se los atribuyen a los Púnicos en el s. V a.C., posiblemente por las técnicas de regadío que introdujeron en la península. Sobre lo que no hay ni ha habido disputa, es sobre la gran calidad de los vinos que dan nuestras tierras. Este hecho quedó demostrado con la necesidad del edictum de pretiis maximis del emperador Diocleciano en el s.IV, documento en el que se recogía la regularización comercial de productos como el vino y que evitó la quiebra de los bodegueros itálicos por causa de los caldos íberos (Johnson y Diéguez, 2005)"

El trabajo presentado sigue una estructura coherente, un análisis profundo y detallado, y presenta una cierta relevancia industrial, el análisis de sus datos de manera ¨manual¨, como en el caso de los perfiles AFLP, o la ausencia de programas de código como R, podrían hacer al trabajo un estudio obsoleto. Asimismo, el empleo de técnicas como la secuenciación masiva de los perfiles AFLP generados, darían una información complementaría de extremada significancia. No obstante, es un trabajo patentado que resultó en la producción de un vino único por parte de una bodega de la D.O. Ribera del Duero, lo que le granjea una relevancia remarcable.

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¿Sabemos qué es la aterosclerosis? Quizás nos suene que es una enfermedad de las arterias, y la primera imagen de ella que se nos venga a la cabeza es la de un vaso sanguíneo “taponado” por colesterol y grasas (fruto de campañas publicitarias con mucho marketing detrás). Pero hoy día los científicos saben que la aterosclerosis es mucho más que una simple acumulación de lípidos en la pared arterial(dentro de la denominada placa de ateroma) y que la inflamación y el sistema inmune juegan un papel clave para su aparición y su desarrollo. Sin embargo, la implicación de las células del sistema inmune en esta enfermedad no está claramente definida aún, y el escenario al que los investigadores se enfrentan es complejo, al existir muchos tipos de células que pueden tener roles contrapuestos durante la progresión de la aterosclerosis. 

Aunque a primera vista pueda parecer algo interesante, sin más consecuencias, el conocimiento de que hay algo más que el colesterol bajo la causa de la aterosclerosis es una información crucial para la medicina y la farmacología. Pensemos que hasta ahora la prevención y el tratamiento de esta enfermedad de las arterias se basaba casi exclusivamente en el control de los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre (a través de la dieta y de medicamentos como las estatinas). 

Dra. Meritxell Nus
Dra. Meritxell Nus

Pero con estos hallazgos científicos se abre la puerta a un nuevo enfoque terapéutico de la aterosclerosis: usar como diana farmacológica la inflamación, la respuesta inmune y las células que intervienen en ella durante la progresión de la placa de ateroma. Y esto trae mucha esperanza para profesionales sanitarios e investigadores que luchan contra las enfermedades cardiovasculares.

Para conocer de primera mano cómo avanza la ciencia en esta problemática, hemos entrevistado a la Dra. Meritxell Nus, investigadora del Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge, y especialista en el estudio de la interacción de la dieta y la microbiota intestinal con la respuesta inmune adaptativa en aterosclerosis. Actualmente su laboratorio está financiado por la British Heart Foundation.

La Dra. Nus se ha adentrado en el estudio del papel en la aterosclerosis de un subtipo particular de células B (que son las células que producen anticuerpos), las células B marginales, que se encuentran en animales de experimentación en el bazo, pero en humanos se encuentran en la sangre donde de hecho son las células B activadas más abundantes. Sus trabajos realizados en modelos de ratón mutantes han desvelado que, contrariamente a lo que se pensaba, este tipo concreto de células B tiene un papel protector frente a la aterosclerosis, impidiendo que otras células del sistema inmune, los linfocitos T foliculares, contribuyan a la promoción de la enfermedad. Uno de los puntos más interesantes de su trabajo es que estas células B marginales en respuesta a una dieta rica en grasas y colesterol activan un programa protector del que ya ha identificado varias dianas, como PDL1, que podrían ser modificadas utilizando fármacos cuando los niveles de colesterol en sangre son elevados para intentar controlar el desarrollo de aterosclerosis.

Este interesante hallazgo de la Dra. Nus y su grupo, publicado en Nature Medicine representa una pieza clave dentro del puzzle de la aterosclerosis, y ha supuesto un punto de partida para toda una línea de investigación centrada en el papel de la respuesta inmune (mediada por células B marginales y T foliculares) en esta enfermedad.

My Scientific Journal. Parece que en los últimos años la investigación biomédica ha apostado por el estudio en profundidad de la relación del sistema inmune con la aterosclerosis, dando una nueva perspectiva a la enfermedad, ¿piensas que esto representa un punto de inflexión en la lucha contra la aterosclerosis?

Placas de ateroma en la válvula aórtica
Placas de ateroma en la válvula aórtica
Meritxell Nus. Durante muchos años se consideró a la aterosclerosis una enfermedad pasiva provocada por la acumulación de lípidos en las arterias. Pero conforme las técnicas de laboratorio fueron evolucionando en los últimos 20-30 años, dando lugar a la detección de células inmunes en tejidos de placas de ateroma, la utilización de modelos de ratón más avanzados donde se puede estudiar el efecto de un tipo celular específico, etc. Se vio que las células inmunes tienen un papel prominente. Ahora sabemos que la aterosclerosis es un proceso activo y que la placa de ateroma se forma por acumulación de lípidos, células inmunes, células de los vasos sanguíneos y muchas moléculas inflamatorias que son secretadas por todos estos tipos celulares. Y esto es muy importante porque sabemos que el mejor tratamiento existente, las estatinas (cuyo descubrimiento fue un hito histórico y ha protegido la vida de muchas personas), desafortunadamente no son suficientes, y en la actualidad las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de muerte. Por ello es muy importante haber descubierto el papel relevante de la inflamación en aterosclerosis porque se nos abre una nueva vía de disminuir la mortalidad utilizando medicamentos antiinflamatorios además de estatinas.

MSCJ. Sin embargo, entendemos también que el tipo de dieta que consumimos es fundamental para la progresión de la enfermedad, y más aún cuando, según apuntáis en tu trabajo, existe una conexión entre una dieta rica en grasas y la función de las células inmunes en la aterosclerosis. Ante esto, ¿piensas que la correcta adaptación de nuestra dieta puede usarse de forma efectiva para prevenir la aterosclerosis?
 
MN. La dieta sin duda tiene un papel fundamental en el control de la aterosclerosis, no solo porque regula el nivel de lípidos en sangre, sino también porque, como estamos viendo, regula la activación de las células inmunes y de la respuesta inflamatoria. En la actualidad sabemos que en general la comida rica en grasas saturadas o en grasas trans eleva los niveles de grasas y de colesterol en sangre. Pero aún estamos empezando a descifrar cómo determinados componentes de la dieta modificarían la respuesta inflamatoria y las células inmunes, y esto además se complica aun más cuando tenemos en cuenta factores genéticos (enfermedades genéticas), el papel de la flora bacteriana intestinal, etc. Actualmente los científicos estamos intentando estudiar la interacción entre todos estos parámetros para poder encontrar pautas dietéticas individualizadas que nos permitan modificar el desarrollo de las enfermedades como la aterosclerosis.  

Dra. Masmudi y el Dr. Khan
Representación de placa de ateroma en arteria
MSCJ. Independientemente de la dieta, y como consecuencia de esta nueva perspectiva de la aterosclerosis, se están realizando estudios acerca de la posibilidad de usar medicamentos dirigidos a disminuir la inflamación y la respuesta inmune para el tratamiento de esta enfermedad. Desde tu opinión experta, ¿cómo ves este enfoque farmacológico?
 
MN. No hay duda de que la mejor prueba de la teoría inflamatoria de la aterosclerosis era conseguir tratamientos farmacológicos que disminuyeran el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular tratando la inflamación. Y el estudio insignia se publicó hace 3 años, se trata del ensayo clínico CANTOS, donde observaron una reducción de la mortalidad con un medicamento llamado canakinumab que inhibe una molécula inflamatoria llamada interleucina 1. Fue el primer estudio en humanos donde se pudo demostrar que regular la respuesta inflamatoria al mismo tiempo que se administran estatinas reduce la mortalidad cardiovascular. Hace unos días también se acaban de anunciar resultados muy prometedores conseguidos en otro ensayo clínico (ensayo COLCOT) con un medicamento llamado colchicina (que se usa para tratar la gota) y que tiene una potente acción antiinflamatoria. De nuevo se corrobora que la teoría inflamatoria de la aterosclerosis y se abre un abanico de oportunidades para poder tratar aquellos pacientes en los que las estatinas no son suficientes. En principio todas estas terapias están enfocadas a abordar la respuesta inflamatoria de las células inmunes innatas, y aún queda por demostrar cómo afectaría modular la respuesta inmune adaptativa, que es el campo en el que yo trabajo. Por ahora solo contamos con estudios en ratones en los que se identifica qué tipo de células son importantes, pero nosotros y otros grupos estamos intentando dar un paso más identificando moléculas en estos tipos celulares que se podrían modificar farmacológicamente para dirigir la actividad protectora de dichas células.

MSCJ. Centrándonos en tu trabajo sobre linfocitos B marginales, nos llama la atención el hecho de que vuestros hallazgos han puesto de manifiesto que no todas las células B2 (a los que pertenecen las células B marginales) juegan un papel promotor de la aterosclerosis, como se pensaba hasta ese momento, siendo esto precisamente una de las razones que aporta una gran trascendencia al trabajo. ¿Qué supuso para ti y tu grupo de investigación encontrarse ante una evidencia que, teóricamente, iba a contracorriente?

MN. Toda esta idea para trabajar en células marginales B empezó en Madrid cuando trabajaba en el CNIC en el grupo de José Luis de la Pompa. En ese momento tenía una Beca del Instituto de Salud Carlos III que me permitía irme al extranjero 1 año. Y así, cogí mis ratones de Madrid y los junté con unos ratones que tenía mi nuevo supervisor en Cambridge, el Prof. Ziad Mallat, y que me permitirían estudiar el papel específico de las células B marginales en aterosclerosis. El Prof. Mallat fue pionero en demostrar hace años el papel nocivo de las células B2 en aterosclerosis, y cuando le planteé mi hipótesis él estuvo muy entusiasmado ya que había características de estas células que podrían hacer que fueran protectoras o nocivas para el desarrollo de la aterosclerosis. Fue alentador, a pesar de la controversia, observar tras el primer experimento que eran protectoras. El Prof. Mallat además de ser uno de los mayores expertos en células B y aterosclerosis del mundo, es una persona con una mentalidad muy abierta, que creo que es una de las virtudes que debemos tener los científicos. La ciencia se basa en evidencias, y no en hipótesis. A veces la evidencia va en contra de la hipótesis y lo importante es tener una mente abierta y encontrar nuevas vías para explicar las evidencias cuando se alejan de nuestras hipótesis.

MSCJ. Sabemos que en muchas ocasiones la publicación de un trabajo de investigación supone un inicio para abrir camino al estudio de otras muchas preguntas que derivan de él. En vuestro caso, ¿qué puertas habéis abierto para continuar con esta línea de investigación tan prometedora?

MN. En nuestro artículo hubo varios nuevos descubrimientos que han dado lugar a nuevas hipótesis de trabajo y líneas de investigación en las que estamos trabajando en mi grupo. En primer lugar, como acabamos de explicar las células B marginales protegen de aterosclerosis y en respuesta de una dieta rica en grasas y colesterol activan un programa genético especifico. Si identificamos estas moléculas que son vitales para la actividad de las células marginales podremos modular farmacológicamente su función. Así pues, identificamos moléculas como PDL1, una molécula que se inhibe para tratar cáncer con inmunoterapia, con lo que habrá que estudiar si algunos de los efectos cardiovasculares adversos en tratamientos oncológicos se deben a la inhibición de las células marginales. Recientemente acabamos de identificar una molécula llamada Nr4a1, que también se inhibe en algunos cánceres, y que sin duda, como mi reciente publicación explica, tiene un papel fundamental en la actividad ateroprotectora de las células marginales.

Otra vía de investigación que abrimos, y en la que llevamos trabajando ya 3 años, es en ver si la función de las células marginales está regulada por la flora bacteriana del intestino, y ya tenemos resultados muy prometedores sobre la interacción dieta-flora bacteriana-células inmunes adaptativas y aterosclerosis.

Finalmente, abrimos también otra vía de investigación muy importante y es la del estudio de la interacción células marginales B y células T foliculares. Estas últimas, las células T foliculares, son unas células que se descubrieron apenas hace 10 años y de las que apenas conocemos su función, aunque se han asociado a multitud de enfermedades autoinmunes, infecciosas e inflamatorias. Siempre se había pensado que las células T foliculares estaban reguladas por otras células B diferentes a las marginales, por lo que nuestro descubrimiento fue también muy novedoso. Ahora estamos viendo cómo se produce esta interacción célula B marginal- célula T folicular para poder identificar nuevas dianas terapéuticas dirigidas a modificar la actividad de las células T foliculares, con especial interés en los procesos metabólicos.

Dra. Masmudi y el Dr. Khan
Linfocito B humano

MSCJ. Aunque la investigación se hace en los laboratorios, desde My Scientific apostamos por implicar a la sociedad en la ciencia, y esto pasa inevitablemente por educar en ciencia. Para ello pensamos que son los propios investigadores los que deberían llevar la voz cantante. Para finalizar la entrevista nos gustaría conocer tu punto de vista sobre esta cuestión: desde tu posición como investigadora en Cambridge, ¿piensas que es posible (y útil) concienciar a los investigadores para promover la educación en ciencia a nivel del público no experto?

MN. Por supuesto, es imprescindible educar a los investigadores para que sean capaces de explicar sus descubrimientos a todos los tipos de publico expertos, y no expertos. Difundir ciencia es una labor muy importante que los científicos podemos hacer muy bien para impedir que se modifique el mensaje de la investigación dando lugar a falsas creencias. Además, sirve para romper con los estereotipos que la sociedad tiene respecto a los científicos, y si eres mujer aún animo más a las científicas a que intenten explicar sus descubrimientos al publico en general para que las niñas también sepan que pueden ser científicas. Ir a los colegios o participar en ferias de ciencia para niños y adolescentes en edad escolar es una actividad muy gratificante y la recomiendo a todos los investigadores, se aprenden muchas cosas de los niños.

Si eres capaz de hacer entender a un niño en qué investigas y su importancia serás capaz de escribir proyectos para un comité especializado y tener más probabilidades de éxito. De hecho, incluso en algunas convocatorias de proyectos en UK están también incluyendo a individuos anónimos y no expertos en ciencia para evaluar la importancia de determinados proyectos científicos. Sin duda iniciativas como My Scientific para difundir la ciencia son necesarias para que los investigadores nos empecemos a concienciar de la importancia de comunicar tu ciencia al público más general.

Documentación y Entrevista

Beatriz Martínez Poveda para My Scientific Journal 08/09/2020
Beatriz Martínez Poveda
Beatriz Martínez PovedaRedactora My Scientific Journal
Profesora Titular Universidad de Málaga
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