Entrevista a Gabriel Abril Rodríguez - PhD Student en la Universidad de California (UCLA), Los Ángeles
La inmunoterapia ha revolucionado el panorama actual del tratamiento del cáncer, sin embargo, hay tumores en los que no resulta efectiva porque presentan resistencia. La falta de infiltración de células inmunitarias al tumor es el principal mecanismo de resistencia conocido.
El sistema inmune tiene la capacidad de discernir entre las células normales y aquellas consideradas como “extrañas” en nuestro cuerpo. De esta manera, puede dirigir los ataques exclusivamente contra las células extrañas, sin comprometer o destruir a las células sanas. Para hacer esta distinción, utiliza puntos de control. Los puntos de control del sistema inmunológico son moléculas presentes en ciertas células del sistema inmune que requieren ser activadas o inactivadas para desencadenar la respuesta inmune.
En ocasiones, las células del cáncer son capaces de estimular los puntos de control inmunológico para evitar ser atacadas por el sistema inmune. Por tanto, resulta prometedora la idea de encontrar fármacos que tengan como diana esos puntos de control. Este tipo de fármacos reciben el nombre de inhibidores de los puntos de control inmunológico. La terapia con inhibidores de los puntos de control inmunológico es un tipo de inmunoterapia que es actualmente objeto de investigación.
Sobre inmunoterapia y mecanismos de resistencia a ésta en tumores hablamos con Gabriel Abril Rodríguez, que realiza sus investigaciones en el grupo del Dr. Antoni Ribas en la Universidad de California, Los Ángeles. Gabriel es primer autor de una importante publicación titulada "PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy", publicada recientemente en la prestigiosa revista Nature Cancer (https://www.nature.com/articles/s43018-019-0003-0).
El sistema inmune tiene la capacidad de discernir entre las células normales y aquellas consideradas como “extrañas” en nuestro cuerpo. De esta manera, puede dirigir los ataques exclusivamente contra las células extrañas, sin comprometer o destruir a las células sanas. Para hacer esta distinción, utiliza puntos de control. Los puntos de control del sistema inmunológico son moléculas presentes en ciertas células del sistema inmune que requieren ser activadas o inactivadas para desencadenar la respuesta inmune.
En ocasiones, las células del cáncer son capaces de estimular los puntos de control inmunológico para evitar ser atacadas por el sistema inmune. Por tanto, resulta prometedora la idea de encontrar fármacos que tengan como diana esos puntos de control. Este tipo de fármacos reciben el nombre de inhibidores de los puntos de control inmunológico. La terapia con inhibidores de los puntos de control inmunológico es un tipo de inmunoterapia que es actualmente objeto de investigación.
Sobre inmunoterapia y mecanismos de resistencia a ésta en tumores hablamos con Gabriel Abril Rodríguez, que realiza sus investigaciones en el grupo del Dr. Antoni Ribas en la Universidad de California, Los Ángeles. Gabriel es primer autor de una importante publicación titulada "PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy", publicada recientemente en la prestigiosa revista Nature Cancer (https://www.nature.com/articles/s43018-019-0003-0).
Gabriel Abril Rodríguez
Es increíble el papel crucial que tiene el sistema inmune en el cáncer. Hoy en día existe abundante evidencia al respecto, aunque no siempre se ha conocido. En vuestro artículo observáis que la inmunoterapia consistente en el bloqueo de PD-1 es efectiva, pero que en ciertos casos el tumor muestra resistencia a este tratamiento, formuláis preguntas para averiguar qué es lo que produce esa resistencia que hace que ciertos tumores no respondan bien a la terapia y lleváis a cabo los experimentos necesarios para responder estas cuestiones. En vuestra investigación combináis técnicas y análisis muy potentes con el conocimiento y evidencia científica previos procedentes de otros estudios, para finalmente proponer una nueva estrategia útil en el tratamiento del cáncer: combinar la inmunoterapia basada en el bloqueo de PD-1 con la inhibición de PAK4.
My Scientific Journal. ¿Cómo surge vuestro interés en PAK4?Gabriel Abril Rodríguez. El interés principal de este proyecto, así como el de otras líneas de investigación en el laboratorio de Dr. Ribas es entender los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia. En mi caso particular, nos centramos en la resistencia al bloqueo de PD-1, una terapia revolucionaria que junto al bloqueo de CTLA-4 ha cambiado el paradigma de tratamiento de algunos tumores, como el melanoma. Sabemos que los pacientes que responden a esta terapia es debido a que los linfocitos infiltran el tumor, lo reconocen y lo atacan. Una de las diferencias de la inmunoterapia, en comparación a la más común terapia dirigida contra oncogenes (genes que permiten el desarrollo y expansión del cáncer), como por ejemplo inhibidores de BRAF, es que el “fármaco”, es decir, lo que mata al tumor, son los linfocitos y no el inhibidor que le damos. Al bloquear PD-1, o CTLA-4 con anticuerpos, permitimos que la respuesta inmunológica que ya existía, continúe su trabajo y acabe por eliminar el tumor. Por este motivo, nosotros decidimos investigar si hay algún mecanismo o gen que esté bloqueando la infiltración de los linfocitos en los tumores de pacientes que no responden a la terapia. PAK4 surge al descubrir que este gen se encuentra sobreexpresado en los pacientes que apenas tienen linfocitos en los tumores. La pregunta era clara: ¿si inhibimos PAK4, podemos incrementar la infiltración y permitir que estos tumores respondan al bloqueo de PD-1? De esta manera, decidimos centrarnos en PAK4, y utilizando modelos animales conseguimos demostrar que la inhibición de PAK4 aumenta la infiltración y los tumores responden mejor al bloqueo de PD-1.
Gabriel Abril Rodríguez en su laboratorio de UCLA
MSCJ. En cuanto a la vía de señalización WNT/β-catenina, se conoce que su activación se asocia con la exclusión de células inmunitarias por el tumor. Sería por tanto una de las vías que las células del cáncer pueden “explotar” para alterar la inmunogenicidad del tumor. Modificando la señalización de esta ruta, las células tumorales pueden ganar ventaja frente al sistema inmune y “escapar” de él, resultando en células malignas resistentes a la terapia. ¿En esto consiste el “cancer inmunoediting”?GAR. Exacto. Cancer inmunoediting es un concepto introducido por el Dr. Robert Schreiber en los inicios de los 2000 y que se clasifica en tres fases distintas: eliminación, equilibrio y escape. Nuestro sistema inmunológico está constantemente reconociendo y eliminando aquellas células que se convierten en malignas, esto es lo que se llama “immunosurveillance”, y correspondería a la primera fase de eliminación. Desafortunadamente este proceso no siempre funciona a la perfección y pueden quedar células cancerígenas resistentes a la eliminación. En este momento se entra en la segunda fase de equilibrio, donde el sistema inmunológico contiene pero no elimina en su totalidad el tumor. Es aquí donde se produce un momento clave que marcará el desarrollo del tumor. El sistema inmunológico ejerce una presión al tumor resistente, que cada vez es más inestable genéticamente (es decir muta más), y que acaba por desencadenar un proceso de selección darwiniana por el cual aquellas células tumorales cuyas mutaciones le confieren una ventaja para evadir el sistema inmunológico son seleccionadas. Éstas se expanden, es decir se escapan: tercera y última fase del proceso. Hay muchos mecanismos por los cuales los tumores se pueden esconder o volver resistentes al ataque de nuestro sistema inmunológico. Por ejemplo, el laboratorio del Dr. Ribas, encontró que pacientes con una mutación en un gen llamado JAK, confería resistencia al bloqueo de PD-1. Las proteínas JAK están involucradas en la señalización de interferón gamma, la cual es necesaria para poder desarrollar una respuesta inmunológica completa. Analizando muestras de pacientes con melanoma, descubrimos que los tumores de algunos pacientes mutaban este gen a lo largo del tratamiento lo que les permitía evadir el sistema inmunológico y seguir creciendo. A día de hoy seguimos investigando para descifrar más mecanismos de escape. La vía de señalización de WNT/β-catenina constituye uno de los descubrimientos más recientes y aunque su asociación con la falta de infiltración y respuesta a la inmunoterapia es clara, el mecanismo todavía sigue siendo, en su mayoría, una incógnita. La Dra. Spranger y el Dr. Gajewski fueron los pioneros de este descubrimiento y propusieron que la activación de la vía de señalización WNT/β-catenina en células tumorales, reducía la expresión de quimiocinas, unas proteínas cuya función es la de atraer células del sistema inmunológico. Como veis, los mecanismos que puede explotar el tumor son distintos y variados, pero todos comparten un objetivo común: poder escaparse de nuestro sistema inmunológico. Por ello en nuestro laboratorio uno de los objetivos es identificar qué factores son más variables en las células tumorales y cómo se relacionan con el pronóstico del mismo. En la actualidad nos encontramos investigando si el contenido mitocondrial puede funcionar como un buen biomarcador prediciendo si un tumor responderá o no a la quimioterapia. Si tenemos éxito en nuestra investigación, esto abrirá la puerta a nuevas técnicas diagnósticas, así como a nuevos regímenes terapéuticos.
Gabriel Abril Rodríguez en su laboratorio de UCLA
MSCJ. Se ha observado que hay ciertos tipos de cáncer que muestran más resistencia a la inmunoterapia basada en el bloqueo de PD-1 (por ejemplo, el cáncer de páncreas o próstata), ¿por qué ocurre esto?GAR. Existen múltiples variables que afectan la respuesta al bloqueo de PD-1. Probablemente, el factor principal es la propia immunogenicidad del tumor. Es decir, cuán distinto es al resto de células que componen nuestro cuerpo. No hay que olvidar que los tumores se desarrollan a partir de células normales que mutan y se vuelven malignas. Por lo tanto, el grado de similitud entre una célula normal y una cancerígena es muy elevado. El sistema inmunológico lo puede tener relativamente fácil para detectar una bacteria o un virus, pero ¿cómo detectar algo que es prácticamente idéntico a nosotros? Bien, como hemos dicho antes, para convertirse en un tumor, esta célula tiene que mutar. Cuanto más muta, más distinta será esta célula de su célula homóloga y sana. Uno de los tumores que responden mejor a la inmunoterapia es el melanoma, y esto es, en parte, porque los melanomas acumulan muchas mutaciones debido a la radiación del sol. Estas mutaciones, si son immunogénicas, serán detectadas por el sistema inmunológico y las células tumorales serán eliminadas de nuestro cuerpo. Esta es una de las razones por las cuales el melanoma, que suele tener un número de mutaciones muy superior al cáncer de páncreas, es más sensible a la inmunoterapia. Obviamente, la explicación es más compleja, y no solo depende del número de mutaciones; entre otros factores, también depende de la immunogenicidad de estas mutaciones, es decir, de la facilidad que tiene esta mutación para iniciar una respuesta inmunológica.MSCJ. Entonces, ¿la resistencia a una terapia es algo que depende del tipo de cáncer (melanoma, pancreático, de próstata, etc.), del paciente (genética), o es algo que las células del tumor van “ganando” por selección de aquéllas que sufren algún tipo de mutación que les hace adquirir esa ventaja respecto a las demás?GAR. La resistencia va a depender en cierta medida de estos tres factores. Todos los tumores poseen unas propiedades comunes, que fueron muy bien definidas por Hanahan y Weinberg en los 2000 en su “Hallmarks of Cancer”. Sin embargo, aunque todos comparten el mismo nombre, la biología que hay detrás del desarrollo de cada tumor es diferente y puede influir en la respuesta a los tratamientos. De todos modos, quizá el componente que juegue un papel más importante en la resistencia sea la capacidad que tiene el tumor para adaptarse y sobrevivir al ataque, ya sea farmacológico o del propio sistema inmunológico. Por ejemplo, más del 50% de los melanomas presentan mutaciones en el gen BRAF (los porcentajes pueden variar según el análisis). Este gen codifica una proteína quinasa que juega un papel crítico en el desarrollo del melanoma y su inhibición puede bloquear el progreso del tumor. Se podría pensar que utilizando un inhibidor especifico de la actividad quinasa de BRAF, como por ejemplo Vemurafenib, podríamos curar más de la mitad de los casos de melanoma. Pero la realidad es bien distinta y aunque un porcentaje muy elevado de los pacientes que presentan esta mutación responden al tratamiento, la gran mayoría desarrollan resistencia a lo largo del tiempo y el tumor vuelve a crecer. El mecanismo que hay detrás de esta recidiva, es que hay tumores que aprenden a utilizar vías de señalización alternativas para continuar creciendo. Quizá estas células cancerígenas ya estaban presentes en un inicio y han sido seleccionadas por la presión que ejerce el tratamiento, o quizá, alguna célula cancerígena ha mutado de tal manera que no depende de BRAF para continuar creciendo. Lo mismo puede ocurrir con la inmunoterapia, tal y como hemos comentado antes con las mutaciones en el gen JAK que permiten al tumor evadir el ataque del sistema inmunológico para continuar dividiéndose. El mecanismo de crecimiento de un tumor no deja de ser un proceso de selección darwiniana continua, de adaptación al medio y a sus recursos para poder sobrevivir. MSCJ. Vuestra propuesta de combinar el bloqueo de PD-1 con la inhibición de PAK4 para mejorar la eficacia en los casos de cáncer que presentan resistencia es indudablemente prometedora. ¿Creéis que esta aproximación, basada en utilizar simultáneamente inmunoterapia y manipulación de una diana molecular que permita revertir la resistencia, será aplicable a otros casos de terapias que se conoce que funcionan bien, pero en ciertos casos existe resistencia que hace que algunos tumores no respondan al tratamiento? ¿o pensáis que esto podría ser “rizar el rizo” y es mejor buscar directamente un enfoque alternativo?GAR. El futuro de la investigación se dirige hacia una terapia personalizada para cada paciente. No es solo que cada tipo de tumor sea biológicamente distinto, es que cada tumor es esencialmente único. Es decir, no hay dos tumores de pulmón iguales, y por lo tanto el tratamiento que funciona para el paciente A, quizá no funcione para el paciente B. Ya hace tiempo que se dejó de pensar que encontraríamos un tratamiento “universal” capaz de curar todos los tumores. El enfoque que nosotros adoptamos es el de encontrar patrones comunes en una serie de tumores, diferencias que permitan ser explotadas farmacológicamente. No todos los pacientes se van a beneficiar de una combinación con anti-PD-1 y un inhibidor de PAK4, y uno de los siguientes pasos es el de encontrar marcadores que nos permitan identificar qué pacientes son candidatos para este tipo de terapia. Es así como poco a poco vamos enfocando y personalizando los tratamientos. La combinación de tratamientos también añade una ventaja adicional, y es que al tumor le cuesta más adaptarse y sobrevivir a dos “golpes” seguidos que sólo a uno. En nuestro caso particular, pensamos que inhibir PAK4 sería como abrir la puerta para permitir la entrada de linfocitos. Es por eso que, aunque el tumor mute y se vuelva resistente a la inhibición de PAK4, el bloqueo de PD-1 permitiría la expansión de estos linfocitos sin importar ya la resistencia a PAK4. De todos modos, no siempre hay una diana molecular que vaya a mejorar la respuesta a la inmunoterapia. Hay que continuar estudiando la biología de cada tumor para encontrar nuevas vulnerabilidades que se puedan explotar farmacológicamente y combinar tratamientos sólo si hay una base científica que lo apoye. Documentación y entrevista
Celia Gaona Romero para My Scientific Journal 08/11/2020
Celia Gaona RomeroRedactora My Scientific Journal
Graduada en Bioquímica & Investigadora