Entrevista Dra. Isabel BarragÁn - Investigadora de Unidades Clínicas del SAS, Programa Nicolás Monardes - Hospital Virgen de la Victoria (Málaga)
Son muchos los investigadores que se esfuerzan cada día por encontrar tratamientos para luchar contra todo tipo de cáncer. Una oportunidad de terapia que surgió en 1981 de la mano de William Coley, es conocida como inmunoterapia. Esta terapia biológica trata de potenciar el uso de nuestro sistema inmune para combatir muchos tipos de cáncer, entre los que se encuentran el cáncer de pulmón, de mama, de vejiga y linfoma de Hodgkin, entre otros.
Nuestro sistema inmunitario es capaz de detectar y eliminar células con anomalías, y a través de este mecanismo, es posible frenar el desarrollo del cáncer. Pero las células cancerosas también tienen sus propias estrategias para evitar que el sistema inmune las destruya, evadiendo este punto de control inmunológico, y ahí está la clave de la inmunoterapia: combatir a las células cancerosas activando las propias armas de nuestro organismo, es decir, nuestro sistema inmune.
Siguiendo con la línea sobre inmunoterapia iniciada con la entrevista a Grabriel Abril incluida en esta edición de My Scientific Journal (Inmunoterapia y cáncer:pasado, presente y futuro) seguimos incidiendo en que vosotros, nuestros lectores, podáis comprender en qué consiste uno de los tipos de inmunoterapia más prometedores actualmente, conocido como “Checkpoint Blockade”, en el cual, los puntos de control inmunitario juegan un papel clave. El objetivo está en reactivar la citotoxicidad de las células T silenciadas para que éstas puedan destruir las células cancerosas, mediante el uso de inhibidores de los puntos de control inmunitario.
Por otro lado, también resulta interesante la existencia de biomarcadores genéticos y epigenéticos de inmunidad, ya que pueden predecir qué pacientes van a responder bien al tratamiento, cuáles van a ser resistentes y cuales son más sensibles, lo que disminuirá la exposición a la toxicidad de los pacientes que son sensibles.
En esta ocasión hemos contado con la colaboración experta de la Dra. Mª Isabel Barragán Mallofret, Investigadora de Unidades Clínicas del SAS, dentro del programa Nicolás Monardes, en el Hospital Virgen de la Victoria de Málaga, y afiliada como docente en el Instituto Karolinska (Suecia). La Dra. Barragán actualmente está embarcada en la búsqueda de mecanismos de enfermedad y biomarcadores que sean clínicamente relevantes y susceptibles de manipulación dirigida. Su estrategia es combinar los análisis genéticos y epigenéticos del estado de la técnica de muestras clínicas y estudios funcionales en cultivos de células tridimensionales avanzados. Finalmente, también aplica la farmaco(epi)genética al cáncer de mama, mediante el estudio de marcadores moleculares de resistencia a neoadyuvancia en cáncer de mama (ver nuestro artículo Terapia neoadyuvante: un paso más para vencer el cáncer de mama).
En uno de sus últimos artículos, publicado recientemente en la prestigiosa revista Journal of Clinical Medicine (Xiao Q, ..., Barragán I. Genetic and Epigenetic Biomarkers of Immune Checkpoint Blockade Response. J Clin Med. 2020 Jan 20;9(1):286) la Dra. Barragán realiza una completa revisión de la función de los fenómenos epigenéticos en la inmunoedición de los tumores y otros procesos relacionados con la evasión inmunológica, proporcionando una actualización completa de la situación actual de los biomarcadores de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunológico y poniendo de relieve los candidatos más prometedores a biomarcadores epigenómicos.
Nuestro sistema inmunitario es capaz de detectar y eliminar células con anomalías, y a través de este mecanismo, es posible frenar el desarrollo del cáncer. Pero las células cancerosas también tienen sus propias estrategias para evitar que el sistema inmune las destruya, evadiendo este punto de control inmunológico, y ahí está la clave de la inmunoterapia: combatir a las células cancerosas activando las propias armas de nuestro organismo, es decir, nuestro sistema inmune.
Siguiendo con la línea sobre inmunoterapia iniciada con la entrevista a Grabriel Abril incluida en esta edición de My Scientific Journal (Inmunoterapia y cáncer:pasado, presente y futuro) seguimos incidiendo en que vosotros, nuestros lectores, podáis comprender en qué consiste uno de los tipos de inmunoterapia más prometedores actualmente, conocido como “Checkpoint Blockade”, en el cual, los puntos de control inmunitario juegan un papel clave. El objetivo está en reactivar la citotoxicidad de las células T silenciadas para que éstas puedan destruir las células cancerosas, mediante el uso de inhibidores de los puntos de control inmunitario.
Por otro lado, también resulta interesante la existencia de biomarcadores genéticos y epigenéticos de inmunidad, ya que pueden predecir qué pacientes van a responder bien al tratamiento, cuáles van a ser resistentes y cuales son más sensibles, lo que disminuirá la exposición a la toxicidad de los pacientes que son sensibles.
En esta ocasión hemos contado con la colaboración experta de la Dra. Mª Isabel Barragán Mallofret, Investigadora de Unidades Clínicas del SAS, dentro del programa Nicolás Monardes, en el Hospital Virgen de la Victoria de Málaga, y afiliada como docente en el Instituto Karolinska (Suecia). La Dra. Barragán actualmente está embarcada en la búsqueda de mecanismos de enfermedad y biomarcadores que sean clínicamente relevantes y susceptibles de manipulación dirigida. Su estrategia es combinar los análisis genéticos y epigenéticos del estado de la técnica de muestras clínicas y estudios funcionales en cultivos de células tridimensionales avanzados. Finalmente, también aplica la farmaco(epi)genética al cáncer de mama, mediante el estudio de marcadores moleculares de resistencia a neoadyuvancia en cáncer de mama (ver nuestro artículo Terapia neoadyuvante: un paso más para vencer el cáncer de mama).
En uno de sus últimos artículos, publicado recientemente en la prestigiosa revista Journal of Clinical Medicine (Xiao Q, ..., Barragán I. Genetic and Epigenetic Biomarkers of Immune Checkpoint Blockade Response. J Clin Med. 2020 Jan 20;9(1):286) la Dra. Barragán realiza una completa revisión de la función de los fenómenos epigenéticos en la inmunoedición de los tumores y otros procesos relacionados con la evasión inmunológica, proporcionando una actualización completa de la situación actual de los biomarcadores de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunológico y poniendo de relieve los candidatos más prometedores a biomarcadores epigenómicos.
My Scientific Journal. Leyendo acerca de la inmunoterapia es interesante ver que ésta juega cada vez más un papel importante como terapia contra el cáncer, pudiendo dar beneficios a largo plazo. Para poner en situación a nuestros lectores, ¿podrías explicarnos de forma sencilla qué son los puntos de control inmunitario y por qué puede resultar beneficioso para los pacientes de cáncer el uso del “Checkpoint Blockade” como tratamiento de la enfermedad?Isabel Barragan. Los puntos de control inmunitario son unos mecanismos que tiene nuestro sistema inmunitario para controlar una reacción demasiado prolongada o intensa frente al agente patógeno que está combatiendo. Este control es necesario porque una reacción descontrolada del sistema inmunitario llevaría al mismo a reaccionar contra partes de nuestro propio organismo, en lo que se llama procesos de autoinmunidad, con el consiguiente debilitamiento de las funciones relacionadas con ellas. Estos puntos de control están en distintas fases de la reacción inmunitaria, tanto al principio cuando se está presentando el factor dañino a los linfocitos T, como en la parte ejecutora cuando otras células inmunitarias especializadas acaban con esos agentes patógenos.Hay unos medicamentos que anulan ese control y que desde hace unos pocos años se están usando para el tratamiento del cáncer (2011 y 2014 para los primeros, Ipilimumab (anti_CTLA4) y Pembrolizumab (Anti-PD-1), respectivamente). Y son útiles porque los tumores, al estar compuestos de células diferentes a las que normalmente están en nuestro organismo, a las que llamamos células transformadas, son reconocidas por el mismo como agentes extraños y también desencadenan esa respuesta inmunitaria, que tiene como objetivo ir eliminándolas. En ese escenario, ocurre lo mismo que con la reacción desencadenada por los agentes patógenos; los puntos de control van inhibiendo esa respuesta inmunitaria y a veces el tumor no se ha podido eliminar por completo. Por eso, el mecanismo de acción de estos fármacos consiste precisamente en la reactivación de esa reacción inmunitaria antitumoral mediante el bloqueo de los puntos de control, lo que da nombre a esta familia de fármacos: “Checkpoint Blockade”.
MSCJ. En clínica es habitual usar previamente o de forma concomitante a la inmunoterapia otro tipo de terapias (quimioterapia, radioterapia…etc). Nos surge entonces una duda, ¿podría afectar esto a los inhibidores de los puntos de control inmunitario alterando de alguna forma el microambiente tumoral de los pacientes?IB. Sí, de hecho muchos ensayos clínicos se han dedicado y siguen dedicándose a comparar la eficacia de combinaciones o administraciones secuenciales de varios tipos de terapia, incluso en algunos casos con descubrimientos de sinergias muy interesantes; por ejemplo, la quimioterapia en algunos casos y la radioterapia pueden llegar a inducir mutaciones en el tumor. Esto es importante porque mientras más mutaciones tenga un tumor, más posibilidades hay de que den lugar a proteínas aberrantes que son detectadas como extrañas por nuestro sistema inmunitario y activar por tanto la reacción del mismo frente al tumor. Por otra parte, la radioterapia puede también producir lo que se llama muerte inmunogénica, en la que al morir, las células tumorales liberan esas proteínas aberrantes y hay más posibilidades de que sean reconocidas por el sistema inmunitario y que además, en combinación con la inmunoterapia, puedan incluso atacar tumores distintos al irradiado (efecto abscopal). En general, todos aquellos tratamientos que induzcan un microambiente más inmunogénico favorecerán el éxito de la inmunoterapia en la eliminación del tumor.MSCJ. Al existir tanta heterogeneidad entre los pacientes de cáncer, entendemos que los investigadores y clínicos se enfrentan a la incertidumbre de qué pacientes podrían beneficiarse de la inmunoterapia. Por ello, nos parece especialmente relevante la identificación de biomarcadores (genéticos y epigenéticos) de inmunidad. ¿En qué consisten estos marcadores y qué importancia tienen de cara a los pacientes?IB. Precisamente por esa heterogeneidad que dificulta tanto predecir si el paciente va a responder o no al tratamiento, la inmunoterapia en sí y los marcadores de respuesta a ella representan una estrategia muy prometedora, porque los criterios para que funcione pueden unificar mejor a los pacientes que en otros tipos de terapias. Con esto quiero decir que, aunque existen múltiples drivers (inductores) de cáncer implicados en muchas rutas que pueden dar lugar al mismo y a la resistencia frente a los fármacos, los marcadores relacionados con el sistema inmunitario usan muchas rutas, pero todas adscritas a ese sistema, que es la diana de la inmunoterapia. De esta manera, ya conocemos muchas mutaciones genéticas y epigenéticas en genes que tienen un papel en alguno de los procesos implicados en esa respuesta inmunitaria. Mientras que las mutaciones genéticas son más conocidas, las pocas mutaciones epigenéticas que se han descubierto asociadas a respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) están sobre todo basadas en la metilación de ADN, que es una modificación química en una de las bases del ADN, y no implica sustitución de una base por otra o alteración alguna de la composición de la cadena de ADN como ocurre con las mutaciones genéticas. Estas mutaciones, asociadas a la respuesta a ICI, constituyen marcadores de respuesta que predicen si los pacientes van a responder o no a la terapia. Aparte de los marcadores genéticos y epigenéticos, que incluyen por ejemplo la medida del número de mutaciones totales del tumor, o una medida relacionada que se llama inestabilidad de microsatélites, se han identificado multitud de marcadores basados en ARN mensajero, en proteínas, o en poblaciones celulares del sistema inmunitario que también pueden asociarse a la respuesta a ICI. De ahí la importancia para el paciente. Sin embargo, sólo dos marcadores, la proteína PD-L1 y la inestabilidad de microsatélites/deficiencia en reparación de errores han sido aprobados hasta el momento por las agencias sanitarias para indicar que el tratamiento con ICI será probablemente efectivo como primera línea, en cáncer de pulmón y cáncer colorrectal, respectivamente.MSCJ. La mayoría de los tratamientos contra el cáncer que conocemos presentan efectos secundarios asociados en el paciente. En el caso de la inmunoterapia, ¿existen efectos secundarios descritos y, en ese caso, cuáles son los principales que se conocen? Y en relación a esto, ¿qué pacientes podrían verse más afectados por los efectos secundarios de la inmunoterapia?IB. La inmunoterapia también tiene la ventaja de que los efectos secundarios a corto plazo son relativamente bien tolerados, aunque a largo plazo, debido al corto recorrido que todavía tienen estos fármacos, hace falta más evidencia para sacar conclusiones certeras. A diferencia del daño directo a las células que provocan otras terapias como la quimioterapia o la radioterapia, estos fármacos hemos visto que provocan la eliminación del tumor por nuestro propio sistema inmunitario que reactivamos. De esta manera, el objetivo de la muerte celular son sólo las células que presenten alguna proteína anómala y no todas las células de la región irradiada o a las que llegue la quimioterapia por vía sistémica. Sin embargo, la inmunoterapia también puede afectar a células sanas de nuestro organismo por los llamados mecanismos de autoinmunidad, y por una activación inespecífica de nuestro sistema inmunitario, pudiendo afectar a cualquier órgano de nuestro cuerpo. La toxicidad más frecuente (y a la vez la más desconocida) es la fatiga, mientras que toxicidades en la piel o en el tracto gastrointestinal, como la colitis, son muy comunes entre todos los ICI, y son relativamente fáciles de tratar. Otros efectos adversos que suelen aparecer son neumonías, problemas endocrinos como hipo o hipertiroidismo, problemas neurológicos como miastenia, mialgias, hepatitis, pericarditis, etc.MSCJ. Si pensamos en el futuro de la terapia contra el cáncer, ¿piensas que el uso de biomarcadores como predictores de la respuesta de los pacientes a inmunoterapias podría ser determinante para que estas terapias se establezcan como tratamiento principal contra el desarrollo de los tumores?IB. A raíz de los buenos resultados de la inmunoterapia, que además pueden ser bastante duraderos, ya se están aprobando como primera línea de tratamiento agentes anti-PD-1 y combinaciones con él para distintos tipos de tumores. Además, se están empleando también para lo que llamamos neoadyuvancia, que consiste en un tratamiento previo a la cirugía con el objeto de reducir el tamaño del tumor y que, entre otras cosas, sea menos invasiva (Terapia neoadyuvante: un paso más para vencer el cáncer de mama). Si bien tenemos esta experiencia, todavía está por ver si conseguiremos reemplazar a otros tratamientos con la inmunoterapia; sería óptimo en el caso de aquellos tratamientos más agresivos. En el caso de los tratamientos antidiana, que son tratamientos muy personalizados basados en que el paciente presente mutaciones en genes concretos, es precisamente la detección de ese marcador genético lo que determina que el paciente sea tratado con un agente muy específico; aunque no hay comparación directa, parece que son similares a la inmunoterapia en algunos tumores como el melanoma. La identificación e implementación clínica de marcadores de respuesta a inmunoterapia sí que permitirá con seguridad estratificar a los pacientes según la predicción de respuesta, con lo que el uso de este tratamiento será más eficiente, tanto en términos de beneficio clínico y prevención de toxicidades innecesarias, lo que aumenta la calidad del paciente, como en términos fármaco-económicos. Por último, la versatilidad del sistema inmunitario abre una puerta a la manipulación del tumor con agentes en combinación con inmunoterapéuticos que aumenten la inmunogenicidad del tumor. Teóricamente esta estrategia sería útil para evitar la resistencia en algunos casos y universalizar en cierta medida la inmunoterapia, pero irremediablemente siempre va a quedar un subgrupo de pacientes que no vayan a responder o que desarrollen nuevas resistencias y que precisen de otras alternativas. Lo importante es que con el uso de los marcadores de respuesta podremos ir monitorizando esos cambios y adaptar más rápidamente el tratamiento.Documentación y entrevista
Alba Peña Hidalgo para My Scientific Journal 08/11/2020
Alba Peña HidalgoRedactora My Scientific
Estudiante de Biología