Entrevista a las Dras. Guadalupe Sabio, Ivana Nikolic y Magdalena Leiva
La obesidad constituye un problema de salud a nivel mundial, habiendo alcanzado niveles de pandemia. Sin embargo, la obesidad no es un problema meramente estético, sino que lo realmente preocupante es que esta patología está implicada en el desarrollo de muchas otras enfermedades graves como la esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo 2, el cáncer de hígado o la insuficiencia cardíaca. En la obesidad, una característica clave es la activación de las proteínas quinasas activadas por estrés (stress-activated protein kinases, SAPKs), tales como p38 y JNK. La activación de estas proteínas del estrés en las enfermedades metabólicas puede contribuir a la morbilidad asociada a la obesidad.
La Dra. Guadalupe Sabio y su grupo de investigación en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) trabajan desde hace años en el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a la obesidad y sus conexiones con otras enfermedades, como el hepatocarcinoma. La gran labor de la Dra. Sabio está avalada por sus numerosas publicaciones en revistas especializadas de alto impacto, y su valía como científica ha sido reconocida tanto nacional como internacionalmente, siendo merecedora de numerosos premios, desde el Premio Jóvenes Investigadores de la Fundación AstraZeneca, el premio L’Oreal-Unesco Por las Mujeres en Ciencia, el Premio EMBO Young Investigator y el recientemente concedido Young Investigator Award de la European Society for Clinical Investigation (ESCI). Uno de los últimos artículos del grupo de investigación de la Dra. Sabio ha sido una potente publicación en la revista Naure Reviews Endocrinology (https://www.nature.com/articles/s41574-020-00418-5) en la que las autoras se han centrado en la elaboración de una amplia y completa panorámica del papel que juegan las proteínas quinasas activadas por estrés en la obesidad y en enfermedades metabólicas, de la cual recomendamos su lectura a nuestros lectores.
Las tres autoras de esta revisión, la Dra. Ivana Nikolic, la Dra. Magdalena Leiva y la Dra. Guadalupe Sabio, han respondido a las preguntas que desde My Scientific Journal les hemos planteado, explicándo a nuestros lectores algunas claves para entender un campo de investigación tan crucial para nuestra sociedad.
La Dra. Guadalupe Sabio y su grupo de investigación en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) trabajan desde hace años en el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a la obesidad y sus conexiones con otras enfermedades, como el hepatocarcinoma. La gran labor de la Dra. Sabio está avalada por sus numerosas publicaciones en revistas especializadas de alto impacto, y su valía como científica ha sido reconocida tanto nacional como internacionalmente, siendo merecedora de numerosos premios, desde el Premio Jóvenes Investigadores de la Fundación AstraZeneca, el premio L’Oreal-Unesco Por las Mujeres en Ciencia, el Premio EMBO Young Investigator y el recientemente concedido Young Investigator Award de la European Society for Clinical Investigation (ESCI). Uno de los últimos artículos del grupo de investigación de la Dra. Sabio ha sido una potente publicación en la revista Naure Reviews Endocrinology (https://www.nature.com/articles/s41574-020-00418-5) en la que las autoras se han centrado en la elaboración de una amplia y completa panorámica del papel que juegan las proteínas quinasas activadas por estrés en la obesidad y en enfermedades metabólicas, de la cual recomendamos su lectura a nuestros lectores.
Las tres autoras de esta revisión, la Dra. Ivana Nikolic, la Dra. Magdalena Leiva y la Dra. Guadalupe Sabio, han respondido a las preguntas que desde My Scientific Journal les hemos planteado, explicándo a nuestros lectores algunas claves para entender un campo de investigación tan crucial para nuestra sociedad.
My Scientific Journal. De acuerdo con los datos proporcionados en el estudio The Global Burden of Disease (publicado por la revista médica The Lancet), las enfermedades asociadas al síndrome metabólico tales como la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la resistencia a insulina, la diabetes mellitus tipo 2, la hiperlipidemia y el cáncer provocan más de 4 millones de fallecimientos cada año. La obesidad es un factor de predisposición para todas estas patologías. Por lo tanto, ¿se puede afirmar que un porcentaje importante de estas enfermedades que tienen tal impacto en la mortalidad (por no mencionar los costes asociados a su tratamiento) están relacionadas con los hábitos y el estilo de vida actual?Ivana Nikolic. La obesidad se ha convertido en la pandemia del siglo 21 y se ha convertido en un serio problema de salud pública. La obesidad no es una enfermedad que aparece de la noche a la mañana sino que se desarrolla gradualmente a lo largo de los años, y podemos decir que en los últimos 30 años su incidencia aumentó de manera dramática y desgraciadamente sigue creciendo de manera exponencial.
Dra. Ivana Nikolic
Tal y como mencionas, el estilo de vida actual y los hábitos no saludables, que incluye la falta de actividad física, largas jornadas de trabajos sedentarios, la ingesta de grandes cantidades de comida procesada, llena de azúcares y calorías, grandes ingestas de alcohol etc…, todos ellos son factores que predisponen al aumento descontrolado de peso y a la aparición de la obesidad. Pero, no es solo el estilo de vida responsable de la obesidad, no podemos olvidar que los factores genéticos también juegan un papel muy importante en el desarrollo de esta enfermedad y del síndrome metabólico. Hoy en día se sabe que hay mutaciones y variantes genéticas que afectan al hambre, al gasto energético. Estos factores pueden hacer que unas personas sean más obesas o tengan más propensión a engordar… Por ello los científicos trabajamos en identificarlas con el propósito de encontrar dianas que puedan ser utilizadas para el tratamiento de la obesidad y de las enfermedades asociadas. Cada vez tenemos más datos disponibles que demuestran que la obesidad y el síndrome metabólico están asociados con numerosas enfermedades graves, por tanto, y tal y como mencionas, podríamos relacionar de forma muy estrecha los estilos de vida poco saludables con la alta incidencia y mortalidad de las enfermedades asociadas a la obesidad.
MSCJ. En la obesidad tiene lugar la activación de las proteínas quinasas activadas por estrés (stress-activated protein kinases, SAPKs). Estas proteínas están implicadas en vías de señalización que cuando cumplen su función normal y correcta (es decir, cuando funcionan en el momento, con la intensidad y duración adecuadas) contribuyen a la adaptación metabólica; en cambio, la activación de estas proteínas del estrés de forma descontrolada contribuye a las complicaciones de la obesidad. ¿Esto quiere decir que no hay vías o proteínas “malas” o “buenas”, sino que la salud o enfermedad depende del correcto funcionamiento de un mecanismo en el lugar y momento adecuados?Guadalupe Sabio. Nuestro organismo y con él la señalización celular debe funcionar en armonía. Se necesitan señales en su justa medida. Es como cuando oyes una melodía en la que intervienen varios instrumentos; si alguno de ellos se descompensa o aumenta su señal la melodía se rompe y la armonía se pierde. Igual funcionan nuestras células, cada proteína tiene una función determinada que debe ser precisa y coordinada. 
Dra. Guadalupe Sabio
Si estas proteínas pierden el control y empiezan a actuar de manera desproporcionada aparece la enfermedad. Hay proteínas que tienen una función fundamental para las células, y entonces es más difícil actuar sobre ellas, pero si la proteína que se descontrola tiene una función que podría llegar a ser menos necesaria, a veces es mejor eliminar la proteína o inhibirla. Nuestros estudios en gran parte se basan en saber cuál es la función de estas proteínas para poder determinar si eliminarla podría llegar a ser un tratamiento factible para enfermedades tan importantes como las enfermedades cardiovasculares.
MSCJ. En la revisión mencionáis que se ha relacionado el índice de masa corporal (IMC) con la expresión de p38α (una proteína quinasa del estrés). Sin embargo, el IMC es una medida basada exclusivamente en el peso y la altura de un individuo, ¿existen otros indicadores de adiposidad más adecuados o que sean actualmente objeto de estudio, como la obesidad central, la grasa visceral o el perímetro abdominal?Magdalena Leiva. Efectivamente el IMC por si sólo puede no ser el mejor indicador de obesidad. Su sensibilidad es baja, y no tiene en cuenta el porcentaje de grasa que pueda tener una persona, que es al fin y al cabo el marcador que define el sobrepeso u obesidad. Dos personas pueden medir y pesar lo mismo y sin embargo presentar distinto porcentaje de grasa corporal, siendo uno patológico y otro no.
Dra. Magdalena Leiva
También es verdad que valores muy altos de IMC indican con alta probabilidad obesidad, ya que es prácticamente imposible llegar a ciertos niveles por una masa muscular elevada o complexión física. El IMC se ha usado durante mucho tiempo porque es rápido y sencillo de hacer, y da una idea de la salud de una persona, pero debe ser valorado conjuntamente con otros factores como la bioquímica en sangre (glucosa, triglicéridos, enzimas hepáticas…) o los hábitos de la persona (hábitos alimentarios, sedentarismo…). En el estudio citado se emplea una cohorte de pacientes obesos diagnosticados, la mayoría con un IMC >40, y en este caso su uso sí nos permite relacionar el grado de obesidad con la expresión de p38α.
En cuanto a la obesidad central y la grasa visceral, son indicadores de la obesidad abdominal, que es al final un tipo de obesidad, la más peligrosa, ya que es un factor importante de riesgo cardiovascular, pero no engloba la obesidad en su conjunto. De hecho, aunque esté directamente relacionada con la obesidad existen obesos con un sistema cardiovascular sano, al igual que personas con un peso normal o leve sobrepeso, pero con un exceso de grasa abdominal, podrían tener un alto riesgo de padecer eventos cardiovasculares. Por otra parte, el uso del perímetro abdominal se usa cada vez más como indicador de obesidad abdominal y por tanto de riesgo de enfermedad cardiovascular. El perímetro abdominal nos da una idea de cómo se distribuye la grasa en el organismo, y no del exceso de peso en sí mismo. Al final, para valorar el exceso de peso es mejor usar el IMC, aunque no tenga en cuenta la distribución de la grasa corporal.
En cuanto a la obesidad central y la grasa visceral, son indicadores de la obesidad abdominal, que es al final un tipo de obesidad, la más peligrosa, ya que es un factor importante de riesgo cardiovascular, pero no engloba la obesidad en su conjunto. De hecho, aunque esté directamente relacionada con la obesidad existen obesos con un sistema cardiovascular sano, al igual que personas con un peso normal o leve sobrepeso, pero con un exceso de grasa abdominal, podrían tener un alto riesgo de padecer eventos cardiovasculares. Por otra parte, el uso del perímetro abdominal se usa cada vez más como indicador de obesidad abdominal y por tanto de riesgo de enfermedad cardiovascular. El perímetro abdominal nos da una idea de cómo se distribuye la grasa en el organismo, y no del exceso de peso en sí mismo. Al final, para valorar el exceso de peso es mejor usar el IMC, aunque no tenga en cuenta la distribución de la grasa corporal.
MSCJ. Resulta intrigante cómo las proteínas del estrés pueden tener funciones diferentes, o incluso opuestas, dependiendo de las condiciones en las que actúe. ¿Una misma vía de señalización jugará un papel diferente en diferentes tejidos, según los sustratos que interactúan o dependiendo del órgano y del microambiente? ¿Puede causar perjuicios en un contexto y tener efectos protectores en otro distinto?Ivana Nikolic. La mayoría de las proteínas de nuestras células y tejidos no funcionan de manera autónoma, sino que forman parte de una compleja red de señalización que debe ser controlada con precisión. En esta red de señalización hay numerosos componentes, como los receptores que detectan la señales tanto en el exterior como en el interior de las células, así como las proteínas efectoras que son normalmente factores de transcripción que controlan la expresión de genes para ayudar a la célula a adaptarse de manera adecuada a estas señales (estrés, cambios en el microambiente, nutrientes….). Pero además hay un grupo de proteínas “intermedias” que son las responsables de transmitir las señales, al que pertenecen las quinasas del estrés.Los miembros de la familia de las quinasas del estrés como p38 (p38 alpha, p38 beta, p38 gamma, p38 delta) y JNK (JNK1, JNK2, JNK3) aunque comparten ciertas similitudes estructurales entre ellos, tienen como objetivo distintos sustratos y además pueden ser activados por distintas proteínas. Para complicarlo aún más, las quinasas JNK pueden ser ensambladas de distinta forma, lo que significa que una misma proteína puede tener muchas variantes diferentes. Teniendo en cuenta toda esta compleja red, que además es específica para cada tejido, la activación de distintos miembros de p38 o JNK puede dar lugar a distintas funciones en el mismo órgano o tejido. Por ejemplo, hemos observado que la activación de p38 alpha en el tejido adiposo da lugar a obesidad, sin embargo la activación de p38 delta tiene el efecto contrario, protegiendo frente a ésta. Hay muchos más ejemplos como éste, y por ello es muy importante saber cuál es la función exacta de estas proteínas en distintos órganos, ya que de este modo podremos diseñar inhibidores o activadores específicos de la quinasa sobre la que queremos actuar, en el órgano o tejido que queremos, para poder tratar la obesidad y sus enfermedades asociadas.MSCJ. Como bien explicáis, nuestro organismo funciona como un sistema: nuestra alimentación y los estímulos que recibimos se traducen en señales, estas señales son integradas y se generan respuestas que tienen repercusión en nuestro organismo. Para que esto ocurra la comunicación entre distintos órganos es crucial. ¿Siempre se ha conocido que existe esta comunicación del tejido adiposo, por ejemplo, con el hígado o con el sistema inmune, o es algo novedoso?Magdalena Leiva. La comunicación del tejido adiposo con distintos órganos es un hecho con cada vez más evidencias científicas. Hace más de 20 años, con el descubrimiento de la leptina se descubrió que el tejido adiposo, además de ser un órgano de almacenamiento de energía, es el órgano endocrino más grande que tenemos. A partir de ese momento se han descrito numerosas proteínas biológicamente activas producidas por los adipocitos, las llamadas adipoquinas, a través de las cuales el tejido adiposo puede controlar el comportamiento de distintas células inmunes o distintos procesos metabólicos del hígado, entre otros. Sin embargo, en la última década, numerosas evidencias científicas han señalado que este control puede ser recíproco. Por ejemplo, se ha descrito cómo los macrófagos pueden controlar procesos como la lipolisis o la termogénesis en el tejido adiposo. Del mismo modo que el metabolismo lipídico del hígado afecta directamente al almacenamiento de grasa por el tejido adiposo. Esta comunicación bidireccional es vital para el mantenimiento de la homeostasis y actualmente hay un gran interés en descubrir toda esta red de comunicación entre tejidos y órganos, ya que ayudará a entender muchos de los procesos patológicos asociados a obesidad y por supuesto a otras enfermedades.MSCJ. La desregulación de las quinasas del estrés está fuertemente vinculada a las enfermedades asociadas al síndrome metabólico. Debido a su papel clave, se han propuesto las SAPKs y otras moléculas implicadas en sus vías de señalización como diana para nuevas terapias contra el síndrome metabólico. Encontrar un tratamiento efectivo conseguiría disminuir la prevalencia de la obesidad y de las enfermedades asociadas a ella. ¿Es la mejor estrategia buscar fármacos para tratar la obesidad y sus complicaciones, o un enfoque de prevención basado en la modificación de los hábitos (dieta, actividad física…) podría ser más efectivo o sencillo?Guadalupe Sabio. Hay que intentar prevenir la obesidad con educación y con políticas adecuadas que incentiven el consumo de frutas y verduras y la actividad física, y castiguen con más impuestos a productos poco saludables (altos en azúcares y grasas), en especial los que se dirigen a los más pequeños. Necesitamos revertir el incremento continuo de la obesidad infantil. Pero no podemos olvidarnos de la existencia de factores genéticos que predisponen a la obesidad y de que hay un porcentaje de la población que es delgada pero metabólicamente no está sana. Necesitamos entender mejor las causas y los mecanismos que provocan la aparición de la obesidad y de las enfermedades secundarias, y por eso es clave investigar y encontrar nuevos tratamientos. Pondré un ejemplo, aunque eran necesarias las campañas para evitar o disminuir el consumo de tabaco, y así disminuir el cáncer de pulmón, no todos los que tenían cáncer de pulmón eran fumadores y era necesario poder investigar para curar a los enfermos. La gente obesa a veces sufre la lacra de falta de empatía por parte de la sociedad, se considera que alguien es obeso porque quiere, pero realmente no es así. Llega un momento que la obesidad se convierte en un círculo vicioso, tu cerebro te dice que tienes hambre, aunque ya hayas comido suficiente, todo tu organismo está diseñado para no perder ese peso que has ganado. Tenemos que educar, sí, y promocionar una vida más sana. Pero no podemos olvidarnos de los que están enfermos, no podemos culpabilizarlos de su enfermedad y siempre hay que dejarles el beneficio de la duda, pues quizás su genética participó en su mayor obesidad como los muchos pacientes con cáncer de pulmón que nunca fumaron. Hay que aprender también a dejar de culpabilizar al paciente de su enfermedad.Agradecemos sinceramente a las Dras. Nikolic, Sabio y Leiva su total disposición y colaboración para la realización de esta entrevista, y por la gran labor que realizan para impulsar el avance de la investigación biomédica desde su laboratorio en el CNIC.
Documentación y entrevista
Celia Gaona Romero para My Scientific Journal 08/12/2020
Celia Gaona RomeroRedactora My Scientific Journal
Graduada en Bioquímica & Investigadora