Los análogos lipídicos

Entrevista a la Dra. Pilar Herrero

Los análogos lipídicos revelan características críticas para la hemólisis y disminuyen la infección por estreptococos del grupo B.

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Moléculas de Estreptococo del Grupo B (GBS)
En nuestro organismo habitan alrededor de 100 millones de bacterias que viven en una simbiosis  con  nuestro  cuerpo.  Nos  permiten aprovechar residuos  de  la  dieta  que no podemos  absorber  al  transformarlos para  que  puedan  ser  utilizados. Sin  embargo, algunas  de  estas pueden  ocasionar  infecciones  en  el  organismo,  son  las baterías patógenas. Probablemente habrás oído hablar de que existen riesgos de infección en los recién nacidos y esto se debe a la bacteria conocida como Estreptococo del grupo B.

bacterias en el organismo humano
Bacterias en el organismo humano

Pero, ¿qué es el Estreptococo del grupo B o GBS? El GBS es una bacteria presente en los tractos genitourinario y gastrointestinal del ser humano que causa infecciones en los recién nacidos, embarazadas y adultos con diferentes trastornos tales como la diabetes. Entre las principales infecciones en los recién nacidos destacan la septicemia, neumonía o meningitis. Mientras que en mujeres embarazadas y ancianos acarrea una elevada morbilidad. Es, por tanto, considerada como la infección bacteriana perinatal más frecuente de transmisión vertical.

Este microorganismo produce un lípido pigmentado de color rojo, citotóxico (dañino frente a algunas células del organismo) y poliénico (cadena compuesta de enlaces dobles enlaces y simples), conocido como granadaeno. Es característico del GBS, lo que permite su identificación inmediata, de ahí que este pigmento esté siendo centro de interés de multitud de investigaciones en la actualidad ya que constituye la hemolisina (sustancia que produce la lisis de los eritrocitos) del GBS y por tanto le confiere su factor de virulencia. Sin embargo, debido a su complejidad estructural, no existe un tratamiento o en su caso una vacuna para poder combatir esta infección actualmente.

En esto juega un papel clave la investigación de la Dra. María del Pilar Herrero-Foncubierta, de la Universidad de Granada, que recientemente ha publicado, junto con su grupo de investigación, un interesante artículo científico en la revista Nature Communications titulado: “Lipid analogs reveal features critical for hemolysis and diminish granadaene mediated Group B Streptococcus infection” (https://www.nature.com/articles/s41467-020-15282-0). En esta publicación, la Dra. Herrero realiza un estudio experimental de la síntesis de lípidos derivados del granadaeno para conocer las características que determinan su toxicidad. Para poder saber más acerca de esta investigación tan interesante e importante en la prevención de enfermedades causadas por bacterias patógenas hemos entrevistado a la Dra. María del Pilar Herrero-Foncubierta.

My Scientific JournalLa infección por estreptococos del grupo B está siendo el centro de interés de un gran número de investigaciones, sin embargo, hasta la fecha ninguna vacuna ha sido aprobada por la FDA. En tu opinión, ¿a qué crees que se debe esto?

María del Pilar Herrero-Foncubierta. En mi opinión, el desarrollo frente a una vacuna para la infección de estreptococos del grupo B es bastante compleja ya que los daños que ocasiona dependen de muchos factores como son su capacidad de adherencia a las células huésped, de invasión y evasión de las mismas. Entre estos factores, dicha bacteria se caracteriza porque posee en su cápsula diferentes polisacáridos que se clasifican en 10 serotipos distintos con la peculiaridad de que, según determinados factores como la edad, demografía o etnia, estos serotipos varían entre unos individuos y otros. Por ello, resulta muy difícil formular una vacuna efectiva a nivel mundial que proteja a la vez frente a todos los factores de virulencia de EGB y todos los serotipos posibles. 
De hecho, se han desarrollado vacunas de diferentes tipos, polisacáridas, conjugadas y proteicas y se han probado en distintos ensayos clínicos, sin embargo, o bien la respuesta inmune que proporcionan es limitada o únicamente protegen frente a uno de los serotipos de EGB. A su vez, un inconveniente de las pruebas de la efectividad de este tipo de vacunas es la capacidad limitada que existe a la hora de probar tratamientos experimentales en embarazadas ya que por su estado es motivo de cierto rechazo. Por todo ello pienso que ninguna vacuna ha sido aprobada hasta la actualidad por la FDA.
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Dra. María del Pilar Herrero-Foncubierta

MSCJEn los últimos años la incidencia de la enfermedad ha incrementado especialmente en ancianos y adultos con diferentes trastornos, así como en la resistencia de la cepa de GBS a los antibióticos. ¿Qué factores consideras que pueden propiciar esta tendencia?

MPHFPienso que uno de los factores que puede provocar un aumento a la resistencia de antibióticos son las mutaciones que se originan en este tipo de bacterias. Esto ocasiona que el uso de antibióticos como tratamiento preventivo contra estreptococos del Grupo B no sea la mejor opción y genera la necesidad de una búsqueda de alternativas como son el desarrollo de vacunas.

MSCJEl granadaeno es la principal manifestación de esta enfermedad, siendo un lípido pigmentado y citotóxico. Sin embargo, existen limitaciones a la hora de estudiar su actividad tóxica. ¿Podrías aclarar a nuestros lectores cuáles son las principales causas que motivan estas dificultades?

MPHF. Esta limitación se debe fundamentalmente a su estructura. El Granadaeno es un compuesto orgánico que está constituido por una cadena poliénica de 12 dobles enlaces conjugados y en sus extremos terminales, un azúcar ramnosa y un aminoácido ornitina. Debido a esta estructura poliénica se hace muy difícil tanto aislarlo de la bacteria estreptococos del Grupo B como sintetizarlo a escala de laboratorio. Es un compuesto muy inestable e insoluble, luego su manejo resulta bastante complejo.

MSCJ. Para determinar qué características estructurales determinan la actividad hemolítica de los lípidos microbianos, en tu trabajo publicado recientemente en la prestigiosa revista Nature (ponemos aquí la cita), os centráis en la síntesis química, en concreto el estudio de la longitud de la cadena de polieno y de los grupos de cabeza polar. ¿Podrías explicarnos en qué consiste este procedimiento?

MPHF. El procedimiento consiste en estudiar la actividad hemolítica de multitud de análogos del Granadaeno, los cuales se sintetizaron en el laboratorio. Como ya he comentado, la síntesis del Granadaeno es muy compleja, a mi parecer, prácticamente imposible. Sin embargo, a través de estudios previos se conoce que la hemolisis celular provocada por bacterias estreptococos del Grupo B se debe a esta molécula. Con el fin de indagar en mayor medida que parte de la estructura favorecía la hemolisis y debido a la problemática de la imposibilidad de sintetizar esta molécula, se propuso sintetizar distintos análogos del Granadaeno con estructuras similares pero menor número de dobles enlaces para que su obtención fuese más sencilla y se pudiese ir comprobando si alguno de ellos presentaba actividad hemolítica al igual que el Granadaeno natural presente en EGB.

MSCJ. Comentas en tu publicación que el granadaeno es un candidato pobre para servir como antígeno en la formulación de una vacuna. Sin embargo, un análogo no tóxico a este lípido que presente características estructurales similares puede provocar una respuesta inmune. ¿Cuál sería la diferencia entre ambos para que se desencadene esta respuesta del sistema inmunológico?

MPHF. La diferencia radica en la actividad citotóxica que presentan ambos compuestos. Tras varios experimentos se demostró que el Granadaeno al incubarlo junto con células del sistema inmunológico adaptativo, ocasiona una tasa de muerte celular de células T CD4+ y B elevada, sin embargo, esto no ocurrió con el análogo no toxico R-P4 cuya tasa de muerte celular generada fue mínima. Por tanto, se determinó que el propio Granadaeno no era un candidato adecuado para generar una respuesta del sistema inmunológico, no era posible que lo llevase a cabo al presentar una elevada toxicidad. En cambio, se planteó la posibilidad de que derivado R-P4, al mostrar una toxicidad muy baja y una estructura muy similar al Granadaeno, podría ser utilizado para que fuese reconocido por el sistema inmunológico como una posible toxina y así se generase una respuesta inmune con formación de anticuerpos frente al Granadaeno.

MSCJ. Para terminar, estos hallazgos proporcionan una demostración conceptual de una estrategia terapéutica con la que reducir los efectos de estreptococos del Grupo B. Bajo tu juicio personal, ¿consideras que en un futuro cercano esto puede ser una realidad, y llevarse a la práctica para tratar toxinas lipídicas similares?

MPHF. En mi opinión, en el caso concreto de utilizar esta estrategia para reducir los efectos de estreptococo del Grupo B, pienso que sí puede ser posible, pero no en un futuro cercano. En primer lugar, sería necesario mejorar las estrategias sintéticas para aumentar el rendimiento de las últimas etapas de reacción con la finalidad de que el proceso de obtención de los análogos, con estructura similar a la toxina lipídica, tuviese mayor rentabilidad. A su vez, sería necesario estudiar la respuesta inmune provocada por otros análogos no hemolíticos distintos a R-P4. Para ello habría que probar la actividad de dichos análogos tanto in vitro como in vivo y posteriormente, una vez seleccionado el compuesto con los resultados más prometedores, es decir el que provocase una respuesta inmune más efectiva, habría que comenzar los estudios clínicos en humanos. Un proceso largo pero que puede suponer un gran avance en el tratamiento de infección por estreptococo del Grupo B o bien ser una estrategia de gran utilidad para tratar otras toxinas lipídicas de interés.

Referencias

Armistead B, Herrero-Foncubierta P, (...), Cuerva JM, Rajagopal L (2020). Lipid analogs reveal features critical for hemolysis and diminish granadaene mediated Group B Streptococcus infection. Nature Communications. Vol. 11(1), p.1502. doi: 10.1038/s41467-020-15282-0

Hernán Cortés (2005). “Prevención de la infección neonatal por estreptococo del grupo B, ¿es necesaria en nuestro medio?”. Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología. Vol. 56, No. 3, p. 231-238.

Manuel Rosa-Fraile, Javier Rodríguez-Granger, Ali Haidour-Benamin, Juan Manuel Cuerva y Antonio Sampedro (2006). “Granadaene: Proposed Structure of the Group B Streptococcus Polyenic Pigment”. Applied and Environmental Microbiology. Vol. 72, No. 9, p. 6367–6370 doi:10.1128/AEM.00756-06.

Documentación y entrevista

Rafael García Luque para My Scientific Journal  08/12/2020
 
Rafa García Luque
Rafa García LuqueRedactor My Scientific Journal

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