Entrevista a Ana Moyano de las Muelas - RAICEX

AMM. Si dividimos el ciclo del VIH en dos partes, de forma muy muy general, pre-integración y post-integración, cada uno de nuestros dos antirretrovirales actúan en una de ellas. El TFV es un inhibidor de la transcriptasa inversa, esto significa que inhibe la enzima de la transcriptasa inversa viral, el VIH la usa para generar el ADN complementario a partir de su plantilla de ARN. Básicamente, TFV bloquea el VIH antes de que pueda integrarse en el genoma del huésped (pre-integración). El ATV es un inhibidor de la proteasa que actúa bloqueando la actividad de la enzima proteasa que usa el VIH para romper proteínas grandes para que se puedan formar nuevos viriones, por lo que reduce la cantidad de viriones producidos (burst size) (post-integración).

El TFV es eficaz en prevenir la infección inicial por VIH por que actúa antes de que se infecten las primeras células y, por lo tanto, puede inhibir el virus independientemente de cuan efectivo sea el virus en multiplicarse en las células. Cuanto más débil sea el fármaco, más infecciones habrá, pero al menos algunos de los intentos de infección se detendrán por completo. Por otro lado, cuando una célula ya está infectada, como es el caso cuando se usa ATV, el fármaco debe ser lo suficientemente fuerte como para reducir el número reproductivo básico por debajo de uno. Es decir, los niveles subóptimos no funcionarán. Es lo que llamamos un “numbers game”. Si una infección comienza con suficiente virus “libre” para infectar aproximadamente 3 células, y usas un antirretroviral en el sistema que puede reducir la infección 10 veces (como TFV), la infección inicial no tendrá éxito. Si usas un antirretroviral que actúa después de que el virus se integra en la célula, también con una reducción de 10 veces, ya no actuará sobre 3 infecciones, porque una integración exitosa (o infección inicial) produce hasta 10³ a 10⁴ viriones, por lo que el antirretroviral deberá reducir al menos 10³ a 10⁴ infecciones y no 3 infecciones iniciales.

AMM. Nuestro modelo matemático usa lo que se llama un proceso de ramificación. Considera cada posible cadena de infección. Es un enfoque muy potente, pero lleva algún tiempo comprenderlo ya que requiere un conocimiento matemático considerable. Otros enfoques, como las ecuaciones diferenciales ordinarias, se han utilizado durante algún tiempo para modelar la dinámica viral, pero no son buenos para considerar lo que sucede en cantidades virales pequeñas, que son clave en las exposiciones iniciales.

AMM. Nuestro estudio ofrece una explicación de por qué algunos medicamentos son mejores que otros en PrEP. En términos más generales, establece una comprensión de lo que puede suceder en la exposición inicial, donde los resultados pueden ser estocásticos. Investigamos por qué la infección inicial por VIH se puede eliminar con inhibidores antes de que se establezca, pero no después. Modelamos la infección con un proceso de ramificación y usamos experimentación in vitro para probar el modelo. Examinamos dos mecanismos farmacológicos: inhibición de la frecuencia de infección (TFV) y reducción del tamaño de viriones viables de una célula ya infectada (ATV). Descubrimos que la pequeña diferencia en el tiempo entre los dos mecanismos es fundamental para eliminar la transmisión del VIH a dosis bajas. A pesar de los efectos similares de ambos mecanismos farmacológicos sobre la replicación del VIH, solo el mecanismo farmacológico que reduce la frecuencia de infección, que podría actuar antes de que se infectaran las primeras células, pudo eliminar la infección inicial.

Las implicaciones de este estudio podrían ayudar a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que pueden tener menos efectos secundarios en individuos sanos, reduciendo así los problemas en la adherencia a este tipo de terapias.

AMM. En estos momentos hay múltiples estrategias que se están probando como posibles vacunas contra el VIH (el uso de anticuerpos neutralizantes, proteínas recombinantes, inmunidad mediada por células, vectores virales que contienen versiones genéticamente modificadas de genes del VIH…). Este estudio muestra que si, por ejemplo, los bNAb (broadly Neutralizing Antibodies = anticuerpos neutralizantes de amplio espectro) provocados por la vacuna pueden estar presentes antes de la exposición, entonces puede ser eficaz para detener la infección incluso si el nivel de protección es insuficiente para suprimir la infección una vez establecida.

El principal desafío al que nos enfrentamos es que el VIH es uno de los patógenos más diversos y de rápida evolución que conocemos, para dar una idea rápida, la diversidad de secuencias que podemos encontrar en un individuo infectado por el VIH es comparable a la diversidad global que encontramos en el virus de la gripe en un año. Creemos que dada la complejidad de encontrar una vacuna, o desarrollar una cura para un patógeno tan complejo, la mejor oportunidad que tenemos, en estos momentos, es intentar prevenirlo con cualquiera de las estrategias de prevención que tenemos actualmente, o una combinación de ellas,  o desarrollando nuevas estrategias que sean más efectivas, no sólo para detener la infección inicial (como lo hace el TFV), sino también estrategias diseñadas específicamente para las poblaciones en riesgo, con el objetivo de reducir los efectos secundarios, aumentar la duración de los medicamentos en su sistema (para que podamos reducir las dosis necesarias), utilizando sistemas de administración que sean más atractivos para la población para aumentar su uso…